张华--科学监管促进制药行业升级

科学监管促进制药行业升级2013年6月20日张华2013年注射剂工业大会南京1科学监管促进制药行业升级2科学监管是必然的选择1科学监管正在日益强化2制药行业升级刻不容缓34制药行业升级应以科学为基础5科学监管带来的挑战和机遇1.科学监管是必然的选择3实例一注射剂的监管4•2006年7月•安徽华源•克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液欣弗事件实例一注射剂的监管5迅速引起媒体和公众的关注实例一注射剂的监管62006年8月15日主要原因•2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果•经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定——国家食品药品监督管理局新闻发言人张冀湘实例一注射剂的监管7企业悲剧•对“欣弗”按劣药论处，没收违法所得并处2倍罚款•停产整顿，收回大容量注射剂《药品GMP证书》•撤销“欣弗”的药品批准文号，收回批件•对召回的“欣弗”药品依法监督销毁社会悲剧•不良事件报告118例•涉及15个省份•11人死亡个人悲剧•2006年11月1日，安徽华源生物药业有限公司原总经理裘祖贻在出租屋内自缢身亡实例一注射剂的监管8国外20世纪70年代的专利产品，剂型为非最终灭菌的小容量注射剂克林霉素磷酸酯产品介绍我国在1994年首先批准了华北制药的原料药和小容量注射剂的仿制主要用于革兰氏阳性菌和厌氧菌的感染，临床疗效好，注射不疼痛，不用做皮试在本世纪初因便于临床推广，受到很多厂家重视，纷纷通过改变剂型、取得《新药证书》，大量推向市场实例一注射剂的监管9克林霉素磷酸酯氯化钠注射液（100ml:0.6g）•采用半无菌工艺生产•灭菌条件100℃、7分钟•贮存条件阴凉•有效期1年•有的处方中含苯甲醇•稳定性考察有一批留样的有关物质为7.9％•有关物质总杂不得过8.0％，单杂不得过5.0％注射用克林霉素磷酸酯（0.3g或0.6g）•贮存条件遮光、密闭、阴凉保存•有效期2年•有的处方中含有苯甲醇•有关物质总杂不得过4.0％，单杂不得过2.5％克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g）•采用半无菌工艺生产•灭菌条件100℃、3-10分钟•贮存条件遮光、密闭保存•有效期2年•处方中含苯甲醇•有关物质总杂不得过6.0％（2004年底改为8.0％）单杂不得过4.0％对上海市部分药品生产企业的调查情况实例一注射剂的监管10有关物质大输液（100ml）小水针（2ml）粉针剂原料药总杂≤8.0%≤8.0%≤4.0%≤4.0%单杂≤5.0%≤4.0%≤2.5%≤2.5%克林霉素磷酸酯注射剂产品质量标准中有关物质项比较实例一注射剂的监管1132541对灭菌认识不正确产品研发未考虑灭菌工艺可行性注射剂用原料药的杂质控制不严产品设计不合理研发不充分忽视产品安全性盲目跟风报批欣弗事件深刻教训实例一注射剂的监管12监管部门的措施停实例一注射剂的监管13在药品研制环节，主要是打击虚假申报行为，严格审评审批重点品种：严格审评审批化学药品注射剂、中药注射剂和多组分生化注射剂等三类品种的注册申请在药品生产环节，主要是对GMP的执行情况进行全面检查：以注射剂生产企业、在国家药品质量抽查中有不合格记录的企业和在跟踪检查中发现问题的企业为对象，重点检查原辅料购入、质量检验、从业人员资质和企业质量管理责任落实情况等内容。对违规企业，依法收回GMP证书；情节严重的，依法吊销药品生产许可证。监管部门的措施实例一注射剂的监管14监管部门的措施按照科学发展观的要求，牢固树立正确的药品监管指导思想和科学监管理念，准确把握工作定位，正确处理政府与企业、监管与服务、公众利益与商业利益的关系，依法履行监管职责，维护政府药品安全监管的公信力，让人民群众用上安全有效的药品。实例一注射剂的监管15故事还在延续⋯⋯实例一注射剂的监管16上述案例的启示不懂科学，害人害己不尊重科学百姓用药安全无法保证制药行业发展不可持续政府监管目标不能实现结论科学监管是制药行业和监管部门必然的选择2.科学监管正在日益强化17药品监管法规和标准日益完善18药品注册审评药品质量标准药品GMP药品上市后监管安全有效质量可控药品监管法规和标准日益完善19药品注册审评•地标升国标•打击虚假申报行为•开展注册生产核查•开展注射剂、基本药物处方和工艺核查•颁布各产品和工艺研究技术指导原则•生物制品病毒去除或灭活工艺•开展产品一致性评价药品监管法规和标准日益完善20药品质量标准•生物制品制造检定规程并入药典•增加大量指导原则•无菌检查培养时间由7天延长至14天•原料药大量增加杂质、残留溶剂的检测•多数固体制剂增加溶出度检测•中药材或中药饮片增加新的鉴别和检测方法•眼用制剂要求无菌药品监管法规和标准日益完善21药品GMP•先后3次修订药品GMP•强调根据注册要求生产和检验•质量体系日益完整•引入质量风险管理•药品GMP由自愿实施改为强制实施•检查判定标准多次修订•改为根据风险大小判断•对弄虚作假行为零容忍•增加跟踪检查、飞行检查•检查员全部改为由监管人员担任药品监管法规和标准日益完善22药品上市后监管•定期公示监督抽验结果•开展药品上市后安全性评价•中药注射剂•开展药品不良反应监测和报告•实施药品召回3.制药行业升级刻不容缓23公众对药品质量的期望提高收入增加，消费结构升级有经济实力买药、买好药老龄化进程加速城镇化持续推进24市场竞争日益激烈中国医药市场快速增长（桑国卫，2013年5月25日第十五届中国科协年会特邀报告）2007年进入全球前十2011年位列全球第二，仅次于美国2020年后将跃居世界第一国内市场的国际竞争日趋激烈跨国制药公司在国内迅速扩张更多的国际仿制药公司进入国内市场25对药品的认识日益增加26•关木通对肾脏有毒性，2003年4月1日国家局取消关木通（马兜铃科）的药用标准工艺设计不合理，2007年国家局停止了含克林霉素磷酸酯大容量注射液生产中西对立，看法不一，但对中药制剂加强安全性研究是业界共识•欣弗•含汞制剂同仁堂小儿至宝丸说明书功能主治疏风镇惊，化痰导滞。同仁堂小儿至宝丸用于小儿风寒感冒，停食停乳，发热鼻塞，咳嗽痰多，呕吐泄泻主要成分紫苏叶、广藿香、薄荷、羌活、陈皮、白附子（制）、胆南星、芥子（炒）、川贝母、槟榔、山楂（炒）、茯苓、六神曲（炒）、麦芽（炒）、琥珀、冰片、天麻、钩藤、僵蚕（炒）、蝉蜕、全蝎、人工牛黄、雄黄、滑石、朱砂注意事项同仁堂小儿至宝丸处方中含朱砂、雄黄，不宜过量久服，肝肾功能不全者慎用27同仁堂中成药中使用朱砂的说明2829药品监管法规和标准提高30药品注册审评药品质量标准药品GMP药品上市后监管4.科学监管带来的机遇和挑战31给制药企业带来的市场机会32区分良莠，优胜劣汰产品质量风险降低有机会进入国际市场国家对新药研发投入增加33新药研制突出的重点新药研制达到的目标•创新药物研发•大品种技术改造•专利到期药物研究•平台建设•力争自主创制30个创新药物•改造约200个药物大品牌•突破20至30项关键技术•基本建成国际一流的药物创新体系十二五期间源自中国药学会理事长、中国工程院院士桑国卫在2013年5月25日在第十五届中国科协年会大会的特邀报告给制药行业带来的挑战34技术厂房设备质量体系资金资源投入增加给制药行业带来的挑战35药品定价资源投入增加5.制药行业升级应以科学为基础36ICHQ10药品质量体系37质量风险管理知识管理管理职责GMP药品研发技术转移商业化生产产品终止研发产品工艺性能和产品质量监测系统纠正措施／预防措施（CAPA）系统变更管理系统管理审评药品质量体系要素推进器以科学态度研发和生产药品38拨乱反正解决历史遗留问题加快科学技术的推广和运用实例二西咪替丁片西咪替丁是70年代后期开发的组胺H2受体拮抗剂，国内外已广泛用于临床西咪替丁结晶时因采用的溶剂或条件不同可制得不同的晶型，如A、B、C、Z、H等多种晶型，其熔点、红外吸收光谱及X射线衍射谱也有所不同自有机溶剂中结晶可制得A晶型，临床上以A晶型疗效为佳目前国内一些生产厂家为降低生产成本，一般均用水结晶，得到非A晶型，与国外标准不符钱树德，刘有龙，西咪替丁A晶型和混晶型的质量探讨，549-550页，中国医药工业杂志1995,（26）1239实例二西咪替丁片40钱树德，刘有龙，西咪替丁A晶型和混晶型的质量探讨，549-550页，中国医药工业杂志1995,（26）12实例二西咪替丁片41从厂家I、厂家II、厂家III3批试验样品可以看出由于晶型的差异导致在25min时厂家II和厂家III的试验样品的溶出量仅为40-50%，而厂家I试验样品的溶出量达到98％以上不同晶型的西咪替丁具有不同的溶解度，其片剂具有不同的溶出度建立的溶出度试验方法能有效区分不同晶型的西咪替丁片，为中国药典在有效晶型药物制剂中的质量控制提供一种思路，也可供溶出度方法建立时参考刘茜，吴小虎，陈桂良，潘维芳，溶出度试验法在西咪替丁片有效晶型质量控制中的应用，830－833页，药物分析杂志2008，28(5)实例二西咪替丁片422010年版《中国药典》二部实例三微生物鉴别实际应用43•无菌药品的生产应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染•应当尽可能减少物料的微生物污染程度•应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况•培养基模拟灌装试验发生任何微生物污染时，均应当进行调查•当无菌生产正在进行时，应当减少人员走动，避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物•应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况原则环境监测无菌操作污染监测调查微生物控制法规要求药品生产质量管理规范（2010年修订）附录1“无菌药品”实例三微生物鉴别实际应用44人葡萄球菌藤黄微球菌施氏假单胞菌考克氏菌胶红酵母岸滨芽孢杆菌地衣芽孢杆菌解淀粉芽孢杆菌科氏葡萄球菌科氏亚种某注射剂生产企业微生物监测和鉴别结果设备表面微生物浮游菌沉降菌B级背景下A级灌装区实例三微生物鉴别实际应用45地衣芽孢杆菌人葡萄球菌胶红酵母解淀粉芽孢杆菌藤黄微球菌施氏假单胞菌实例三微生物鉴别实际应用微生物污染风险分析人是最大的污染源有多种芽孢杆菌存在微生物控制策略规范无菌操作人员的行为选择恰当的消毒剂对设备表面进行彻底清洁和消毒46小结科学监管是制药行业和监管部门必然的选择用科学的态度研发、生产、监管药品转变观念，积极行动4748齐心协力共创未来感谢您的关注欢迎批评指正