基因检测与肿瘤个体化治疗

基因检测与肿瘤个体化治疗医学模式的转变经验医学个体化医学individualizedDiagnosisTherighttreatmentfortherightpersonattherighttime.个体化治疗的理念疾病严重程度时间选药确诊换药再换药适合的药物疗效监测确诊+靶标检测传统治疗个体化治疗个体化治疗的优势靶标检测是实现个体化治疗的前提和基础肿瘤个体化治疗相关靶标疗效化疗ERCC1TUBB3RRM1对化疗药物是否敏感疗效靶向EGFRVEGFRALK对靶向药物是否敏感毒性药物代谢TYMSDPYDUGT1A1对特定药物的代谢快/慢/有毒预后预后评估METMSI21基因复发风险/转移肿瘤个体化治疗进展个体化靶向治疗篇个体化化学治疗篇预后评估篇个体化靶向治疗肺癌个体化治疗进展一线治疗–驱动基因导向的个体化治疗–替代样本基因检测二线治疗–EGFR-TKI使用是否需要进行EGFR突变检测？JohnsonBE,etal.2013ASCOAbstract8019.驱动基因导向NSCLC个体化治疗●某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现象称为致癌基因依赖。●超过50%的肺癌患者携带驱动基因（Drivegene）。●某些驱动基因异常激活可以共存,目前已发现3%左右的患者同时存在一种以上的驱动基因异常。CancerCell21,March20,2012NEnglJMed2008;359:1367-80.单抗类：西妥昔单抗（爱必妥）帕尼单抗（维克替比）尼妥珠单抗（泰欣生)……TKI类：吉非替尼（易瑞沙)厄洛替尼（特罗凯)埃克替尼（凯美纳）……EGFR：肺癌经典靶点MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013研究药物对照组ORRPFSOSTKICT吉非替尼IPASSM+卡铂紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月(HR0.48)(HR1.0)NEJ002卡铂紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月(HR0.30)(HR0.89)WJTOG3405顺铂多西他赛62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月(HR1.18)(HR0.52)厄洛替尼EURTAC卡铂/顺铂吉西他滨/多西他赛58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月(HR0.37)(HR1.04)OPTIMAL卡铂吉西他滨83%:36%13.7：4.6月22.7:28.9月(HR0.16)(HR1.04)阿法替尼LUX-LUNG3顺铂培美曲塞61%:22%13.6：6.9月NA(HR0.47)LUX-LUNG6吉西他滨/顺铂66.9%：23%11：5.6月HR=0.95,p=0.7593HR=0.28无论一代还是二代TKI，无论国内还是国外，都在重复诉说同一个故事！八项随机研究EGFR突变阴性患者使用EGFR-TKI增加疾病进展风险04812162024自随机时间(月)0.00.20.40.60.81.0无进展概率吉非替尼EGFRM+(n=132)吉非替尼EGFRM-(n=91)卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85)9.56.35.51.5MokTetal.AnnOncol2008;19(suppl8):Abstract#LBA2.促进增殖侵袭转移血管生成抑制凋亡EGFR信号通路ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1PTENKRAS是EGFR信号转导通路中的一个关键的下游调节因子。KRAS突变存在于（15-30%）非小细胞肺癌患者中，且发生该突变的患者预后普遍较差。在研究EGFR突变与吉非替尼治疗进展期NSCLC患者的疗效间的关系的研究中，也发现了KRAS基因点突变。研究表明，KRAS基因突变与靶向药物的原发性耐药有关。EGFR靶向药物与KRAS突变JClinOncol.2005;23:5900-9..EGFRTKI耐药与EGFRE20/KRAS/BRAF/PI3K突变相关10147例中国NSCLC患者EGFR,KRAS,PI3K,BRAF基因突变分布谱EGFRE18,E19&E21EGFRE20PI3KKRASBRAFWTWT46.7%EGFRE18,E19&E2138.1%EGFRE201.6%PI3K3.8%KRAS9.1%BRAF0.6%FORMSUEREXAMDATA,2014其中350例双突变，296例同时携带敏感突变+耐药突变，占EGFR敏感突变的7.3%。ShawATetal.JClinOncol.2009;27:4247-53；ShawAT,etal.LancetOncol.2011;12:1004-1012SodaM,etal.Nature.2007;448:561-566.目前ALK检测的标准为FISH，约4-8%的非小细胞肺癌有该突变，在不吸烟未发生EGFR突变的肺腺癌中约30%发生EML4-ALK融合突变；克唑替尼是针对ALK和MET靶点的酪氨酸激酶抑制剂，该药用在EML4-ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者是，显示出非常高的疾病控制率（90%）。ALK融合基因克唑替尼对ALK+的NSCLC疗效100806040200–20–40–60–80–100–120Decreaseorincreasefrombaseline(%)++++StatusResponse-evaluablepatientsn=259CompleteResponse4(2%)PartialResponse151(58%)StableDisease69(27%)ProgressiveDisease19(7%)RielyGetal.ChicagoIASLC/ASTRO2012;Abstract3.PDSDPR^CR+2007年全基因组分析在肺癌上发现ROS1基因。在前期临床的研究中，crizotinib显示出对抗ROS1驱动的肿瘤细胞的活性。NatMed.2012Feb12;18(3):378-81.ROS1融合基因克唑替尼对ROS1+患者有效Evaluablepatients14Completeresponse1Partialresponse7Stabledisease4Progressivedisease2Other0Responserate57.1%Medianage54SexM/F8/7Neversmoker1Caucasian10Asian4Adenocarsinoma15Priortreatmentnone12ShawAetal.ASCO2012JClinOncol.2012Mar10;30(8):863-70NatMed.2012Feb12;18(3):378-81.;JClinOncol30,2012(suppl;abstr7508)●2012年麻省总院证明含ROS1融合基因肺癌可被Crizotinib抑制，并在1073名NSCLC上发现18位发生ROS1融合基因（1.7%），其中有一名患者服用了Crizotinib后出现CR。●2012年日本研究者在1529名日本肺癌患者上发现13名发生ROS1基因融合（0.9%），多为年轻、不吸烟、分期高的肺腺癌患者。●2013年ASCO报到在三阴性NSCLC患者人群中ROS1融合率为8.2%。MET基因扩增与EGFRTKI耐药●Met信号参与肿瘤转移、浸润、扩增以及血管生成1,2；●MET扩增与非小细胞肺癌预后不良，以及对EGFRTKIs耐药相关(见于11%-22%病例)3,4，57%病例报告HGF(Met配体)上调5。●有个案报道EGFR和ALK均为阴性，而MET高扩增的患者尝试用Crizotinib，显示非常好的效果，在贲门腺癌、恶性胶质瘤中也发现类似个案。Met的结构TM细胞外细胞内PTKSemaPSI和IPT1.BirchmeierandGherardi,TrendsCellBio1998;8:404-410.2.Trusolinoetal.,NatRevMolCellBiol2010;11:834-8483.Cappuzzoetal.,JClinOncol2009;27:1667-1674.4.Engelmanetal.,Science2007;316:1039-10435.Onitsukaetal.,JThoracOncol2010;5:591-596.6.JThoracOncol.2011May;6(5):942-6.MetFISH阳性(扩增)可使用克唑替尼血浆作为替代样本检测的临床价值样本补充：30-40%的NSCLC肿瘤组织消失；降低痛苦：手术等侵袭性样本获取方法对患者伤害大；疾病复发监控：NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药机制的监测。ctDNA：循环肿瘤DNA血浆检测EGFR突变面临的争议血浆EGFR突变检测能否预测疗效与生存获益?1血浆EGFR突变检测与组织的一致性程度?2FASTACT2试验设计PlaceboErlotinib150mg/dayPreviouslyuntreatedstageIIIB/IVNSCLC,PS0/1(n=451)RPDGemcitabine1,250mg/m2(d1,8)+carboplatinAUC=5orcisplatin75mg/m2(d1)+placebo(d15–28);q4wksx6cyclesGC-placebo(n=225)Gemcitabine1,250mg/m2(d1,8)+carboplatinAUC=5orcisplatin75mg/m2(d1)+erlotinib150mg/day(d15–28);q4wksx6cyclesGC-erlotinib(n=226)PDStudytreatmentMaintenancephaseScreeningErlotinib150mg/dayPrimaryendpoint:PFSwithIRCconfirmationSecondaryendpoints:subgroupanalyses,OSinallpatientsandsubgroups,ORR,durationofresponse,TTP,NPRat16weeks,safety,QoL1:1;stratifiedbystage,histology,smokingstatusandchemoregimenPFSOS1.00.80.60.40.20Time(months)PFSprobability481216202428326.913.8GC-erlotinib(n=49)GC-placebo(n=48)HR=0.25(0.16–0.39)p0.0001RR:83.7%vs14.6%1.00.80.60.40.20Time(months)OSprobability0481216202428323620.631.4GC-erlotinib(n=49)GC-placebo(n=48)HR=0.48(0.27–0.84)p=0.0092E4946423325191160P483516542210E494846454133241530P48484336262414600血浆检测EGFR突变临床意义（FASTACT2临床研究）替代样本基因检测的技术对比技术参数MEL-liquidchip测序Dxs-ARMSADX-ARMSTaqmandHPLCTaqman-HRM公司益善金域凯杰艾德金菩嘉北肿为真灵敏度0.1%25%0.1%1%5%-10%3%-12%1%研究名称病例数检测方法组织/外周血一致性%假阴性%假阳性%Rosell-SLOG164Dxs-ARMS59.1%40.9%---IPASS86Dxs-ARM