影响血液及造血系统的药物-药理学-24

第二十四章影响血液及造血系统的药物第一阶段第二阶段第三阶段抗凝系统•包括抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ，ATⅢ)蛋白质C(proteinC,又称为抗凝蛋白C)•ATⅢ合成部位：肝脏细胞，肺、脾、肾、心、肠、脑和血管内皮细胞也具有合成ATⅢ的能力。机制：ATⅢ结构中含有精氨酸残基作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa形成1:1复合物凝血因子失活抗凝作用。纤溶酶原纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶与纤维蛋白结合的纤溶酶原ⅫaKa（+）（+）组织型纤溶酶原激活因子（t-pA）（+）纤溶酶纤维蛋白原降解产物纤维蛋白降解产物（+）（+）（+）（+）尿激酶链激酶-纤溶酶原复合物（－）氨甲苯酸、氨甲环酸凝血系统抗凝系统精确动态平衡第一节抗凝血药Anticoagulants抗凝血药是指能通过干扰机体生理性凝血过程的某些环节而阻止血液凝固的药物，临床主要用于•防止血栓的形成•已形成血栓进一步发展肝素（heparin）哺乳动物的肺脏和肠黏膜的含量最高现药用肝素多自猪肠黏膜或牛肺脏中提取肝素是一种带负电荷的黏多糖硫酸酯，与硫酸和羧酸共价结合而具有酸性普通肝素的分子量为5～30kD【药理作用】1.抗凝作用2.降血脂3.抗炎抗凝作用机制：增强ATⅢ的活性带负电荷的肝素＋带正电荷的ATⅢ的赖氨酸残基可逆性复合物ATⅢ发生构型改变活性中心充分暴露ATⅢ则以精氨酸残基迅速与丝氨酸蛋白酶活性中心的丝氨酸残基结合加速ATⅢ对凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa灭活。ATⅢATⅢⅡaATⅢⅡa肝素ATⅢ肝素Ⅹa低分子量肝素Ⅹa•抗凝作用特点：①体内、体外均有抗凝血作用②注射给药，抗凝作用迅速③抑制由凝血酶诱导的血小板聚集•主要用于防治血栓栓塞性疾病，尤其适用于快速抗凝治疗•用于缺血性心脏病•治疗早期弥散性血管内凝血(DIC)•用于体外抗凝【临床应用】【不良反应】•出血：严重出血需缓慢静脉滴注硫酸鱼精蛋白解救•血小板减少症•过敏反应•皮下注射可致局部坏死•长期应用可引起脱发、骨质疏松等低分子量肝素（LMWH）短链制剂，平均分子量为1～7kD。特点：①选择性抑制Ⅹa②体内激活的血小板释放血小板因子4(PF4)可抑制普通肝素的作用，而LMWH则由于分子量小而较少受PF4的抑制抗凝血作用强、引起的出血并发症少③生物利用度高、半衰期长香豆素类包括：华法林(warfarin)双香豆素(dicoumarol)醋硝香豆素(acenocoumarol)【药理作用】凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体物质活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氢醌型VitK环氧型VitK维生素K环氧化物还原酶作用机制：香豆素类药物作用特点：•口服体内抗凝血药•大剂量维生素K可逆转香豆素类药物的作用•对已具活性的凝血因子无作用，需待血液循环中具有抗凝活性的凝血因子耗竭后才出现临床疗效，显效慢，作用维持时间长。【临床应用】•本类药物临床主要用于防治血栓栓塞性疾病•对需快速抗凝者应先选用肝素，再应用香豆素类进行长期抗凝【不良反应】•出血：中度或严重出血应给予维生素K•皮肤和软组织坏死•胃肠道反应、粒细胞增多等•华法林可能引起肝脏损害，并有致畸作用第二节促凝血药VitamineK分类及特点•K1存在于绿色植物中•K2是由肠道细菌产生的代谢产物以上二者为脂溶性维生素，需胆汁协助吸收•K3•K4系人工合成品，为水溶性维生素【药理作用机制】凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体物质活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氢醌型VitK环氧型VitK维生素K缺乏凝血因子的合成停留于无活性的前体状态凝血酶原时间延长出血【临床应用】治疗维生素K缺乏引起的出血，用于：口服抗凝血药过量广谱抗生素梗阻性黄疽、胆瘘慢性腹泻广泛肠段切除后新生儿【不良反应】•维生素K1静脉注射速度过快颜面潮红、呼吸困难、胸闷、血压剧降等应避免静脉注射或缓慢输注。•维生素K3口服易出现胃肠道反应；肌内注射引起疼痛。•较大剂量维生素K3可引发新生儿、早产儿溶血性贫血和高胆红素血症等。大纲要求掌握抗凝血药肝素和华法林的药理作用及其临床应用。熟悉纤维蛋白溶解药链激酶和尿激酶的药理作用及其临床应用。了解抗贫血药（铁剂、叶酸、维生素B12）、促凝血药（维生素K）、抗纤维蛋白溶解药（氨甲苯酸、氨甲环酸）、抗血小板药（双嘧达莫、噻氯匹定）、促白细胞增生药（升高白细胞的药物粒细胞集落刺激因子和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）的药理作用及临床应用。1．需用叶酸治疗的疾病是A．再生障碍性贫血B．巨幼红细胞性贫血C．缺铁性贫血D．溶血性贫血E．大量失血2．维生素K的拮抗剂是A．链激酶B．双嘧达莫C．华法林D．噻氯匹定E．肝素答案答案3．缺铁性贫血患者最宜选用的治疗药物是A．维生素B12B．叶酸C．华法林D．铁剂E．维生素C4．可解救肝素过量所致自发性出血的药物是A．氨甲环酸B．维生素KC．硫酸鱼精蛋白D．尿激酶E．华法林答案答案5．体内、体外均具有抗凝血作用的药物是A．华法林B．阿司匹林C．维生素KD．肝素E．链激酶6．可促进白细胞增生的药物是A．维生素B12B．粒细胞集落刺激因子C．叶酸D．红细胞生成素E．噻氯匹定答案答案7．华法林过量引起的出血应选用的解救药是A．硫酸鱼精蛋白B．维生素KC．尿激酶D．维生素B12E．肝素8．氨甲环酸的作用机制是A．竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白的结合B．抑制血小板聚集C．加速抗凝血酶III的作用D．促进纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶E．抑制磷酸二酯酶的活性答案答案9．临床上不能应用肝素治疗的疾病是A．心肌梗死B．产后出血C．弥散性血管内凝血D．脑栓塞E．肺梗塞10．口服用于血栓栓塞性疾病抗凝血的药物是A．尿激酶B．维生素KC．噻氯匹定D．肝素E．华法林答案答案11．具有抗血小板作用的药物是A．噻氯匹定B．维生素KC．肝素D．华法林E．氨甲苯酸12．治疗巨幼红细胞贫血合并神经损害症状最宜选用的药物是A．叶酸B．维生素B12C．链激酶D．硫酸亚铁E．红细胞生成素答案答案13．肝素不具有的药理作用是A．抗炎B．调血脂C．溶解血栓D．抑制血小板聚集E．抑制血管内膜增生14．低分子量肝素不具有的特点是A．作用于凝血因子XaB．出血并发症少C．半衰期长D．较少引起血小板释放PF4E．对凝血酶作用强答案答案B型题A．抑制血小板聚集B．加速抗凝血酶III的作用C．阻止维生素K再利用D．激活纤溶酶E．抑制磷酸二酯酶17．肝素的抗凝血机制是18．华法林的抗凝血机制是A．阿司匹林B．噻氯匹定C．双嘧达莫D．氨甲环酸E．华法林15．可抑制磷酸二酯酶活性的药物是16．可抑制血小板活化的药物是答案答案X型题19．过量或长期应用易致出血的药物包括A．华法林B．肝素C．氨甲环酸D．链激酶E．维生素K20．肝素的药理作用包括A．抗凝血B．抗炎C．抑制血管内膜增生D．抑制纤溶酶活性E．调血脂答案答案思考题1.简述肝素的药理作用及临床应用。2.简述华法林的药理作用。选择题答案：1B6B7B8A9B10E2C3D4C5D11A16B17B18C19ABD20ABCD12B13C14E15C药理作用：肝素的主要作用是在体内、体外均具有强大而迅速的抗凝作用。血液中存在的抗凝血酶III是凝血酶及凝血因子IXa、Xa、XIa、XIIa等丝氨酸蛋白酶的抑制剂。肝素分子与抗凝血酶III结合，引起抗凝血酶III结构的改变，使其活性中心充分暴露，利于抗凝血酶III迅速与凝血酶及凝血因子IXa、Xa、XIa、XIIa等结合。肝素的存在可使此过程加速1000倍以上。临床应用：①肝素主要用于血栓栓塞性疾病，可防治血栓形成和栓塞，如肺栓塞及深静脉血栓等；②还可用于治疗各种原因引起的弥散性血管内凝血早期；③防治心肌梗死及术后血栓形成；④用于体外抗凝血。药理作用：华法林是口服抗凝血药香豆素类的代表药物。华法林为维生素K的拮抗药。维生素K在肝脏内促进凝血因子II、VII、IX、X等转变为活性状态，参与机体的凝血过程。华法林可抑制肝内环氧型维生素K向氢醌型维生素K的转变，阻止维生素K的重新利用，从而抑制凝血因子II、VII、IX、X等的活化过程，产生抗凝血作用。但对已活化的凝血因子无影响。编者：王芳（华中科技大学同济医学院）石卓