影响血液及造血系统的药物

影响血液及造血系统的药物第一节——抗凝血药•凝血过程：血管损伤→胶原暴露→血小板粘附、聚集、释放ADP等物质，同时兴奋凝血过程•内源性凝血XII→XI→IX→X→II→I•外源性凝血III→VII→X→II→I凝血酶原激活物形成ⅫⅫaⅪⅪaⅨⅨaⅩaⅡⅡaⅠⅠaⅧⅧaCLⅠa凝血酶形成纤维蛋白形成Ⅶa-Ⅲ复合物ⅦⅢCa2+Ca2+Ca2+PLⅤaⅩCa2+PLPLⅧa内源性外源性HMWKHMWK组织损伤ⅤⅡaCa2+凝血酶间接抑制药•肝素（heparin）•来源和化学：猪肠粘膜、猪、牛的肺脏，肝素为D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸、D-葡糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯，存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中，具有强酸性。•体内过程：口服不吸收，静脉给药，在体内、体外均有强大抗凝作用。•药理作用•抗凝作用1、增强抗凝血酶Ⅲ活性：与抗凝血酶Ⅲ结合，使其活性部位充分暴露，导致凝血因子XII、XI、IX、X、II等灭活，其中低分子量的肝素灭活X时，仅需与AT-Ⅲ结合。•2、激活肝素辅助因子Ⅱ（HCⅡ）：高浓度肝素与HCⅡ结合，激活HCⅡ，提高对凝血酶的抑制速率。•3、促进纤溶系统激活：肝素促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和内源性组织因子通路抑制物（TFPI),激活纤溶系统，TFPI抑制组织因子（TF）。其他作用1、使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL，发挥调血脂作用2、抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，具有抗炎作用3、抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生4、抑制血小板聚集（可能为继发于抑制凝血酶的结果）•临床应用1、血栓栓塞性疾病2、弥散性血管内凝血（DIC）早期（高凝期）应用3、防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉手术后血栓形成4、体外抗凝•不良反应1、出血：一旦发生，可用鱼精蛋白对抗2、血小板减少症3、其他：骨质疏松、过敏反应等•低分子量肝素•优点：1、对Xa抑制作用强，对IIa抑制作用弱2、作用时间长，每日仅需皮下注射一次•缺点：不良反应基本与肝素相同•依诺肝素•硫酸皮肤素（dermatansulfate）:依赖HCⅡ的凝血酶间接抑制剂，提高灭活凝血酶的速率，与肝素或低分子量肝素合用提高效果。•合成肝素衍生物凝血酶直接抑制药1、双功能凝血酶抑制药（催化位点、阴离子外位点）：水蛭素2、阴离子外位点凝血酶抑制药•重组水蛭素（lepirudin）•药理作用及机制：最强的凝血酶特异性抑制剂。阻断纤维蛋白原转化为纤维蛋白，抑制能够激活凝血酶的因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ，抑制凝血酶诱导的血小板聚集。•临床应用：防治冠状动脉形成术后再狭窄，溶栓辅助治疗，DIC，血透中防治血栓形成等。维生素K拮抗药•香豆素类•体内过程：血浆结合率高•药理作用及机制香豆素是维生素K拮抗剂，抑制维生素K在肝由环氧化物向氢醌型转化，阻止维生素K的反复应用，抑制凝血因子II、VII、IX、X等合成，但对已合成的凝血因子无效，故仅在体内有效，且起效慢。•临床应用•1、心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞，接受心脏瓣膜修复术的患者需长期使用。•2、髋关节手术患者。•3、预防复发性血栓栓塞性疾病。•不良反应：自发性出血、影响胎儿骨骼发育维生素K环氧型氢醌型•肝素与香豆素类抗凝作用比较肝素香豆素类作用部位体内、体外均有效体内有效作用强弱强弱作用机制增强AT-III作用抑制维生素K作用起效快慢快慢作用时间短长临床应用血栓栓塞性疾病、DIC等血栓栓塞性疾病对抗出血鱼精蛋白维生素K第二节——抗血小板药•分类：1、抑制血小板代谢的药物2、阻碍ADP介导的血小板活化的药物3、凝血酶抑制药4、GPIIb/III受体阻断药血小板代谢酶抑制药•（一）环氧酶抑制药•阿司匹林•药理作用：抑制TXA2形成•临床应用：冠状动脉硬化性疾病、心梗、脑梗死、深静脉血栓形成和肺梗死等。•（二）血栓素A2合成酶抑制药•利多格雷（ridogrel）•强大的TXA2合成酶抑制药和中度的TXA2受体拮抗作用•（三）前列腺素类•依前列醇（epoprostanol，PGI2）•活性最强的血小板聚集内源性抑制剂。•兴奋血小板中腺苷酸环化酶，升高细胞内cAMP，促进胞浆内钙离子再摄取进入钙库，降低胞浆内游离钙离子浓度，血小板处于静止状态。•（四）磷酸二酯酶抑制药•双嘧达莫（dipyridamole潘生丁）•作用机制•1、抑制血小板黏附性，防止其黏附于血管壁的损伤部位；2、通过以下途径增加cAMP含量，抑制血小板聚集：1）抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP含量2）抑制血液中的腺苷脱氢酶，减少腺苷的分解3）抑制腺苷再摄取，增加血浆中腺苷含量，再激活腺苷环化酶，增加cAMP含量3、抑制血小板生成TXA2，降低其促进血小板聚集的作用，刺激血管内皮细胞产生PGI2。•临床应用：血栓栓塞性疾病，人工瓣膜安装后等。•不良反应：胃肠道刺激，血压下降。血小板活化抑制药•噻氯匹定（ticlopidine）•药理作用与机制：对ADP具有特异的、不可逆的和强大的抑制作用。•1、阻止纤维蛋白原与受体结合•2、抑制ADP诱导的α颗粒分泌•3、拮抗ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用•临床应用：血栓栓塞性疾病•不良反应：中性粒细胞减少，皮疹，肝脏毒性等。血小板GPⅡb/Ⅲa受体阻断药•阿昔单抗（abciximab）•精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽•依替巴肽（eptifibatide）第三节——纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药•纤溶过程•在XIIa的作用下形成纤溶酶原激活因子，将无活性的纤溶酶原转变为纤溶酶（一般局限在血栓部位），水解纤维蛋白原、纤维蛋白及其他血液凝固因子。•正常情况下，凝血与纤溶过程处在动态平衡中，一旦失去平衡，即可发生相关血栓栓塞性疾病或出血性疾病。一、纤维蛋白溶解药•链激酶•溶栓机制：与内源性纤维蛋白溶解酶原结合成复合物，促使纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，迅速水解血栓中纤维蛋白，导致血栓溶解。•尿激酶•溶栓机制：直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，发挥溶栓作用。•阿尼普酶•药理作用链激酶与赖氨酸纤溶酶原1：1复合物优点：一次静脉注射；较易进入血凝块处与纤维蛋白结合；选择性纤维蛋白溶栓药，出血少。•葡萄球菌激酶•瑞替普酶二、纤维蛋白溶解抑制药•氨甲苯酸•药理作用：竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶，抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用。•临床应用：纤维蛋白溶解所致出血第四节——促凝血药•维生素K•药理作用•维生素K主要通过促进γ羧化作用参与肝合成凝血因子II、VII、IX、X、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S。•临床应用：各种原因造成的维生素K缺乏、凝血酶原过低等•不良反应：面部潮红、出汗、血压下降等维生素K环氧型氢醌型•凝血因子制剂•凝血酶原复合物•抗血友病球蛋白第五节——抗贫血药•一、抗贫血药•贫血：循环血液中红细胞数和血红蛋白量低于正常。分为缺铁性贫血、巨幼红细胞性贫血、再生障碍性贫血。•治疗：对因及补充疗法•铁剂•铁的分布：血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素系统、电子传递链主要的复合物、过氧化物酶、过氧化氢酶等的组成部分。•铁的吸收和贮存•药理作用：铁+原卟啉→血红素+珠蛋白→血红蛋白•临床应用•不良反应：消化道症状，过量中毒用特殊解毒剂去铁胺•叶酸•药理作用：叶酸→5-甲基四氢叶酸+维生素B12→四氢叶酸（传递一碳单位）1、嘌呤核苷酸的从头合成2、从尿嘧啶脱氧核苷酸合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸3、促进某些氨基酸的互变•临床应用：巨幼红细胞性贫血、二氢叶酸还原酶抑制剂、高同型半胱氨酸血症•维生素B12•体内过程：与内因子结合才能避免被胃酸破坏•药理作用1、维生素B12是5-甲基四氢叶酸同型半胱胺酸甲基转移酶促使同型半胱胺酸转为甲硫氨酸和5-甲基四氢叶酸转为四氢叶酸反应中所必需的，同时使四氢叶酸循环利用。2、甲基丙二酰辅酶A变位酶可促使甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰辅酶A，后者可进入三羧酸循环。•临床应用：恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、神经系统疾病等•促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）•1、促使骨髓内红系祖细胞加速分化为原红细胞•2、加速红细胞分裂增殖和血红蛋白的合成•3、促进骨髓内网织红细胞和成熟红细胞释放入血•4、通过位于肾脏感受器对血液中氧含量的变化起调节作用，在缺氧情况下，促进体内产生EPO•临床应用：肾衰竭施行血液透析的贫血患者等第六节——促白细胞增生药•非格司亭（filgrastim）：重组人粒细胞集落刺激因子，促进中性粒细胞成熟，促进骨髓释放成熟粒细胞，增强中性粒细胞趋化及吞噬功能。•临床应用：肿瘤放、化疗引起的中性粒细胞缺乏；自体骨髓移植时促进中性粒细胞增加；伴有骨髓发育不良综合征、再生障碍性贫血引起的粒细胞缺乏症。•莫拉司亭（molgramostim）和沙格司亭（sargramostim）：粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子•1、刺激造血前体细胞增殖、分化•2、刺激中性粒细胞、单核细胞和T淋巴细胞的生长，诱导形成粒细胞、巨噬细胞集落形成单位及粒细胞/巨噬细胞集落形成单位•3、促进巨噬细胞和单核细胞对肿瘤细胞的裂解作用第七节——血容量扩充药•右旋糖酐•药理作用：1、分子量大，提高血浆胶体渗透压，扩充血容量，维持血压。2、低、小分子右旋糖酐阻止红细胞和血小板聚集及纤维蛋白聚合，降低血缘粘滞性，抑制凝血因子II，改善微循环。3、渗透性利尿作用•临床应用：低血容量性休克，低、小分子量右旋糖酐可用于其他类型休克及血栓性疾病•不良反应：过敏反应、出血等