微乳给药系统的研究与应用

微乳给药系统的研究与应用崔晶1，翟光喜1，邹满2(1.山东大学药学院药剂学研究所济南250012；2.山东体育学院图书馆，济南250015)微乳是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂组成的光学上均一，热力学稳定的液态体系[1]，按结构可分为水包油(o/w)型、油包水(w/o)型和双连续型微乳；其特点为液滴分布均匀，粒径在10～100nm范围内，制备时一般不需能量。作为药物载体，微乳给药系统近年来已得到广泛研究与应用[2]。1作为口服给药的载体微乳作为口服药物载体，可以增加疏水性药物的溶解度，提高生物利用度；经淋巴吸收，避免首过效应；促进大分子药物在胃肠道的吸收等。某些疏水性药物可制成微乳的口服制剂，该剂型适合儿童和不能吞服固体剂型的病人服用，优点是药物可以直接被机体利用，且往往吸收比片剂、胶囊剂更迅速，更有效。最早上市的微乳口服制剂为瑞士诺华公司研制的环孢素浓缩微乳口服胶囊[3]，主要由橄榄油（溶解药物的油相）、聚乙二醇甘油酯（乳化剂）和乙醇（辅助乳化剂）组成。后改为O/W型微乳浓缩软胶囊，生物利用度是W/O的170％～233%，平均剂量减少16%，副作用发生率由54%下降到40%。其主要成分为精制植物油（油相）、丙二醇和乙醇（助乳化剂）、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油（乳化剂）。该产品于1994年在德国的成功上市，极大地推动了微乳制剂的研究。王召等[4]证明口服微乳可通过肠道的淋巴吸收进入体内。他们将W/O型胰岛素微乳给予狗的十二指肠，研究其在体内的药动学。结果表明，反映淋巴转运的上腔静脉血清胰岛素峰值是反映肝门静脉吸收的下腔静脉血清胰岛素峰值的2.55倍，经淋巴转运的浓度-时间曲线下面积（AUC）是肝门静脉途径的1.69倍。该结果表明外周血液中胰岛素浓度主要由淋巴转运途径来维持。Khoo等[5]以卤泛群为模型药物研究了微乳制备中使用不同链长的脂质对微乳肠道淋巴转运的影响，结果表明使用长链脂质比中链脂质可明显促进卤泛群的淋巴转运，而0～10h的AUC显示两者的血浆浓度没有明显差别。还证明在脂质微乳制剂中加入少量脂质也可增加药物的淋巴吸收。阎家麒等[6]以蛋黄磷脂酰胆碱(EPC)为乳化剂，以聚乙二醇修饰的二硬酯酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）为助乳化剂，以玉米油为油相，通过溶剂挥发-成膜-水化-超声-微流化等过程，制备了紫杉醇的O/W型微乳，微乳粒径50～100nm，包封率≥99.2%。在家兔体内测得口服紫杉醇微乳的绝对生物利用度为22.4%。微乳中含有的PEG-DSPE，不但使得微乳能部分逃避网状内皮系统的捕获和吞噬，同时在某些组织如心脏组织摄取量显著低于游离型药物，从而减低了对心脏的毒性作用。2作为经皮给药的载体微乳具有良好的透皮吸收特性，它的促渗作用具有以下特点：⑴增溶及提高渗透浓度梯度；⑵增加角质层脂质双层流动性；⑶破坏角质层水性通道；⑷微乳完整结构经毛囊透皮吸收[7]。微乳用于经皮给药是目前药剂学研究的热点。Kreilgaard[8]用体内微量透析的方法比较了微乳和市售制剂的经皮吸收情况。结果表明以乳膏剂给药利多卡因的吸收系数为89mg/(L·min)，而W/O型微乳制剂则为753mg/(L·min)；以水凝胶形式给药盐酸丙胺卡因的吸收系数为5.2mg/(L·min)，而O/W微乳制剂为8.9mg/(L·min)，说明药物以微乳形式给药可明显促进药物的经皮渗透。Sintov等[9]的研究也证明了以上结论。他们以利多卡因为模型药物，以甘油油酸＋聚乙二醇脂肪酸衍生物（硬脂酸盐或氢化蓖麻油,表面活性剂）/四甘醇（助表面活性剂）/异丙基棕榈酸/水组成微乳系统。对鼠皮的体外经皮渗透研究表明：微乳液比乳膏剂在表皮和真皮层中分布的利多卡因含量明显增加，而且利多卡因的经皮渗透量又与水相的量以及助表面活性剂/表面活性剂的比值有关，如使用甘油油酸-PEG-硬脂酸盐体系比使用甘油油酸-PEG-氢化蓖麻油体系可显著提高利多卡因的经皮渗透量。Lee等[10]研制了一种既能增加亲水性药物吸收又能增加疏水性药物吸收的微乳。以水和异丙基肉豆蔻酸盐分别作为水相和油相，吐温-80作乳化剂，同时，加入了经皮吸收促进剂N-甲基吡咯烷酮和油烯乙醇组成的混合物（不会破坏微乳结构）。比较了含以上组成的W/O型微乳和O/W型微乳中利多卡因的转运，发现O/W型微乳有更大的透过量（P＜0.05）。用该O/W型微乳对疏水性药物（如利多卡因游离碱、雌二醇）和亲水性药物（如利多卡因盐酸盐、地尔硫艹卓盐酸盐）的经皮转运实验表明该微乳可明显增加药物的渗透性：利多卡因游离碱的渗透量增大17倍，雌二醇增大58倍，利多卡因盐酸盐增大30倍，而地尔硫艹卓盐酸盐的渗透量增大达520倍。这种新的微乳系统是经皮转运药物的良好载体。3作为注射给药的载体微乳具有热力学稳定，可热压灭菌，也可微膜滤过；黏度低，注射时不引起疼痛；药物从微乳中缓慢释放，可延长药物体内作用时间并具有淋巴靶向性等特点，是一种有良好应用前景的注射用药物载体。Junping等[11]用PEG-磷脂和胆固醇作表面活性剂，含维生素E的油酸溶液作油相，制备长春新碱微乳（M-VCR）注射液。结果其血浆的AUC明显高于游离长春新碱（F-VCR）的血浆的AUC，心、脾、肝的AUC明显低于F-VCR，t1/2α、t1/2β明显长于F-VCR。M-VCR在肿瘤部位的AUC（76.5±15.7）高于F-VCR（12.9±3.5），肿瘤重量抑制率（67％）高于F-VCR(42%)，说明M-VCR有更强的抗肿瘤作用。给小鼠分别注射F-VCR和M-VCR6mg/kg，9d中F-VCR组80％的小鼠死亡，而M-VCR组无小鼠死亡。证明M-VCR比F-VCR有较小的急性毒性。因此认为微乳是良好的肿瘤靶向转运的载体。将药物制成微乳可降低其体内毒副作用，Brime等[12]将两性霉素B制成O/W型微乳，与其具有剂量依赖性毒性的市售制剂胶束溶液相比，以高出胶束溶液3倍的剂量多次给药，未出现任何肾脏病变和临床化学变化，认为两性霉素B微乳比传统的胶束溶液有更好的安全性。Valduga等[13]用连有低密度脂蛋白的富含胆固醇的微乳（LDE）作为抗肿瘤药物依托泊苷的载体。依托泊苷与微乳的连接很少，但依托泊苷油酸盐可与LDE100％连接。因为肿瘤细胞表面过量表达低密度脂蛋白受体，所以LDE-依托泊苷油酸盐可被肿瘤细胞选择性的摄取。依托泊苷油酸盐的连接牢固，药物的动物毒性很小，而抑制细胞增生的活性被保留下来。由于LDE可以降低毒性和将依托泊苷靶向输送到肿瘤组织，所以LDE是该药物的先进化学治疗方法。4作为鼻腔给药的载体微乳可作为地西泮的鼻腔快速给药载体[14]。地西泮是水不溶性药物，但在微乳中的溶解度可达到41mg/ml，用伪三元相图筛选的处方组成为：乙基月桂酸酯15％，水15％，表面活性剂/助表面活性剂（吐温-80∶丙二醇∶乙醇=1∶1∶1）混合液70%。所制成地西泮微乳的鼻腔吸收迅速，给予2mg/kg，药物的血浆最大浓度在2～3min内出现，鼻腔喷雾给药绝对生物利用度可达50％。微乳由于粒径在100nm以下，经鼻腔给药可到达脑部。Zhang等[15]制备了尼莫地平O/W型微乳，含8%的油酰聚异二醇甘油酯（LabrafilM1944CS），30%的聚乙二醇氢化蓖麻油（CremophorRH40）/乙醇(3:1)和水。单次给予这种制剂2mg/kg后，1h后血浆浓度达到峰值，绝对生物利用度为32％，嗅球内尼莫地平含量是静脉注射的3倍；而且脑组织和脑脊液中的AUC显著高于静脉注射。表明微乳作为药物载体经鼻腔给药可通过鼻脑通道使更多的药物到达脑部。5作为眼部给药载体微乳制备简单，容易灭菌，溶解的药物量大，且对药物的释放具有延迟作用并可增加药物的生物利用度，因此微乳是很有前途的眼部给药载体。徐岩等[16]将毛果芸香碱制成2%微乳滴眼剂，与2%毛果芸香碱滴眼液在兔房水中进行了药动学的对比研究。结果表明在各时间点毛果芸香碱微乳治疗组的房水药物浓度较溶液治疗组明显增高(P＜0.01)。微乳滴眼剂的AUC是滴眼液的3倍。用微乳滴眼剂后6h,房水中仍可测出药物的浓度,而用滴眼液后3h,房水中已测不出毛果芸香碱。提示微乳有增加毛果芸香碱的角膜渗透性和角膜内储存及一定的缓释作用。该结果与文献报道[17]相一致。6药剂学中的其他应用微乳技术可用来制备脂质纳米粒分散体系。毛世瑞等[18]用硬脂酸作油相，卵磷脂作表面活性剂，乙醇作助表面活性剂，和水相混合，通过伪三元相图选择适宜的比例，制备微乳。然后将热的微乳在电磁搅拌下分散在冷水中，选择能含较多水相和适宜的油相的微乳用于制备脂质纳米粒。正交实验表明装置温度、水温,决定形成纳米粒的质量。参考文献[1]I.Danielsson,B.Lindman.Thedefinitionofamicroemulsion[J].ColloidsandSurfaces,1981,3:391.[2]M.JayneLawrence,GarethD.Rees.Microemulsion-basedmediaasnoveldrugdeliverysystems[J].AdvDrugDelivRev,2000,45:89.[3]涂秋榕,陈洁,朱家壁.自乳化药物传递系统.国外医药(合成药,生化药,制剂分册),2002,23(3):170.[4]王召,杨金奎,路丽芳,等.胰岛素口服微乳经狗十二指肠给药的体内吸收途径研究[J].中国药科大学学报,1997,28(6):323.[5]KhooSM,ShacklefordDM,PorterCJ.Intestinallymphatictransportofhalofantrineoccursafteroraladministrationofaunit-doselipid-basedformulationtofasteddogs[J].PharmRes,2003,20(9):1460.[6]阎家麒,王惠杰,童岩,等.紫杉醇微乳的研究[J].中国药学杂志,2000,35(3):173.[7]张立超,胡晋红.微乳透皮给药系统的研究进展[J].外国医学药学分册,2004,31(1):44.[8]KreilgaardM.Dermalpharmacokineticsofmicroemulsionformulationsdeterminedbyinvivomicrodialysis[J].PharmRes,2001,18(3):367.[9]SintovAC,ShapiroL.Newmicroemulsionvehiclefacilitatespercutaneouspenetrationinvitroandcutaneousdrugbioavailabilityinvivo[J].JControlRelease,2004,95(2):173.[10]LeePJ,LangerR,ShastriVP.Novelmicroemulsionenhancerformulationforsimultaneoustransdermaldeliveryofhydrophilicandhydrophobicdrugs[J].PharmRes,2003,20(2):264.[11]JunpingW,TakayamaK,NagaiT,etal.PharmacokineticsandantitumoreffectsofvincristinecarriedbymicroemulsionscomposedofPEG-lipid,oleicacid,vitaminEandcholesterol[J].IntJPharm,2003,251(1-2):13.[12]BrimeB,FrutosP,BringasP.ComparativepharmacokineticsandsafetyofanovellyophilizedamphotericinBlecithin-basedoil-watermicroemulsionandamphotericinBdeoxycholatei