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第一节抗菌药物概论评价抗菌药物的指标（1）抗菌谱；（2）抗药性的产生情况；（3）抗菌活性的强弱：抑菌还是杀菌；（4）药动学特征；（5）毒性和副作用如何。抗菌作用机制1.抑制细胞壁的合成1)磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽----抑制胞壁合成2)-内酰胺类-----转肽酶----五肽交联桥2.影响胞浆膜通透性1)氨基苷类抗菌药→通过离子吸附作用2)多肽类抗菌药→与G-菌胞浆膜磷脂结合3)多烯类抗真菌药→与真菌胞浆膜固醇类物质结合4)咪唑类抗真菌药→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成3．影响胞浆内生命物质的合成1）影响叶酸代谢a)（磺胺、砜类、对氨水杨酸）------二氢叶酸合成酶b)(甲氧苄啶、甲氨蝶啶乙胺嘧啶)----二氢叶酸还原酶2）抑制核酸合成a)喹诺酮类----抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓b)利福平----抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓3）抑制蛋白质合成a)氨基苷类→影响蛋白质合成全过程b)（四环素类、大观霉素）→通过与30S核糖体亚基结合c)（氯霉素类、林可霉素类、红霉素、大环内酯类）----通过与50S核糖体亚基结合耐药性--------细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效。分固有耐药和获得耐药；单药耐药、多重耐药1耐药性产生机制1)产生灭活酶（水解酶；钝化酶）--------内酰胺酶和氨基苷类抗生素钝化酶等2)改变胞浆膜通透性；3)细胞体内抗菌药原始靶位结构改变----降低亲和力、产生新的靶蛋白、增加靶蛋白数量；4)主动外排----主动将药物排出；5)代谢途径改变；抗菌药物的不良反应1、毒性反应：肾、神经系统、肝脏、精神症状、血液系统、胃肠道、其他局部反应。2、过敏反应。3、二重感染。抗生素不合理应用的后果1.二重感染2.药物的不良反应3.耐药性的产生4.混淆诊断5.住院费用增加抗菌药物合理应用原则1)迟早确定病原菌2)按适应证选药3)抗菌药物的预防应用-------用药不超过3个月4)抗菌药物的联合应用5)防止抗菌药物的不合理使用a)病毒感染不用b)病因或发热原因未明不用c)皮肤粘膜的局部应用尽量避免d)抗菌药剂量或疗程不合理抗菌药物按作用性质分类第I类（繁殖期杀菌剂）：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、利福平、氟喹诺酮类；第Ⅱ类（静止期杀菌剂）：氨基苷类、多粘菌素类、杆菌肽、磷霉素；第Ⅲ类（快效抑菌剂）：四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素、氯林可霉素；第Ⅳ类（慢效抑菌剂）：磺胺类；抗菌药联合用药的效应增强作用（1+12）：I类+Ⅱ类、II类+Ⅲ类、Ⅱ类+IV类相加作用（1+1=2）：Ⅱ类+Ⅲ类、Ⅱ类+IV类、Ⅲ+IV类、Ⅰ类+Ⅳ类无关作用（1+1=1）：I类+IV类拮抗作用（1+11）：I类+Ⅲ类抗菌药物的选择原则经验性治疗病原菌的确定和药敏试验感染部位病人的状态药物的安全性治疗费用第二节β-内酰胺类抗生素-------化学结构中含有β－内酰胺环的一大类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类一抗菌作用机制1、与靶蛋白PBPS（菌体内的青霉素结合蛋白）结合，抑制转肽酶活性，阻碍细胞壁的合成。2、活化自溶酶系统二耐药机制1．产生-内酰胺酶2.-内酰胺酶的牵制机制------与药物结合，阻止药物到达作用位点，为非水解的陷阱机制3.PBPs发生改变4.细菌细胞壁或外膜通透性改变5.主动外排系统6.细菌自溶酶减少一、青霉素类---除青霉素G（卞青霉素）外，其余均为半合成青霉素。（一）天然青霉素----窄谱青霉素G（卞青霉素）1理化特性：一种不稳定的有机酸,干燥粉末室温可保持2—3年,但配成溶液即不稳定,遇酸碱及金属离子易破坏,且不耐热,在室温24小时抗菌效能损失大半2体内过程：不能口服，通常作肌注。肌注吸收快而完全、作用快、维持时间短常做成钠盐或钾盐以延长其作用时间3抗菌作用对大多数G+性菌、G-性球菌、放线菌、螺旋体菌有强大抗菌作用。敏感菌具体如下：(1)G+球菌：葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性球菌(2)G+性杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌(3)G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌(4)螺旋体：钩端螺旋体、梅毒螺旋体(5)放线菌(链葡螺放白肺炭脑破淋)---------廉颇落荒白灰滩脑颇灵4临床应用：对敏感菌引起感染常作首选1）、丹毒、猩红热、扁桃体炎、蜂窝织炎首选单用；梅毒首选；2)、肺炎球菌所致疾病可用；3)、风心、先心、口腔、牙科操作、胃肠道及泌尿生殖道手术或操作时，为防心内膜炎可首选；4)、破伤风、白喉、炭疽等可作首选，但需加用抗毒血清；5)、钩端螺旋体早期首选单用；6)、放线菌病大剂量长疗程。5不良反应1.过敏反应2.赫式反应----与螺旋体释放非内毒素致热源有关。3.其他不良反应:-------局部刺激,高血钾，青霉素脑病等。过敏反应(1)最常见是一般过敏反应，如荨麻疹、发热、关节痛等。多在用药后1-2周出现。(2)过敏性休克，常在用药后数秒至20分钟内发生，而且发生愈早，死亡率愈高，其症状为喉头水肿和肺水肿、循环衰竭症状及中枢症状。发生率5-10/10万，死亡率为10%休克者。过敏性休克1症状1)喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症2)血管扩张导致循环衰竭，出现:血压下降、脉搏细弱、心律失常等症3)中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症2原因----内含不稳定的β-内酰胺环，水溶液不稳定,可发生：降解反应：生成青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解产物;聚合反应：青霉素G或6-APA生成高分子聚合物；--------这些具有致敏性的反应产物（半抗原）与体内蛋白质结合形成抗原，引起变态反应。3抢救1)停药；2)皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；3)建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；4)其它：补充血容量、升压、给氧、使用人工呼吸机等。4预防：重在预防(1)掌握适应症，避免局部用药(2)详细地询问过敏史(3)皮肤敏感试验(4)避免饥饿时注射,初次注射后观察30分钟(5)注射用药液临时配制（6）必须备好急救药品和急救设备。(二)半合成青霉素---抗菌机制、不良反应及防治同青霉素G，并有交叉过敏反应。[分类]1）.耐酸青霉素：青霉素V-----窄谱2）.耐酶青霉素：如苯唑青霉素(异恶唑青霉素，新青霉素II)、氯唑西林、双氯西林----窄谱3.）广谱青霉素：如氨苄青霉素，羧苄青霉素4.）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素1耐酸青霉素类药物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）。特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱≈PG，较PG弱。2耐酶青霉素类药物：异噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、双氯西林）。特点：耐酸、耐酶、抗菌谱≈PG，主要用于耐药性金黄色葡萄球引起的感染。3广谱青霉素类药物：氨苄西林（ampicillin)、羟氨苄西林(amoxycillin)、匹氨西林特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱广(G+菌，G-菌有效)，G+菌作用小于PG。但对绿脓杆菌,耐药性金黄色葡萄球引起的感染无效。4抗绿脓杆菌广谱青霉素类药物：羧苄、磺苄、替卡、呋苄、阿洛、哌拉、美洛西林。特点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对绿脓杆菌有效，G-菌作用强。阿洛西林对产酶金葡萄疗效不好，但对耐药的绿脓杆菌（耐羧苄、庆大）等也有效好作用二头孢菌素类抗生素------杀菌剂，抗菌谱广概述：头孢菌素类是7-氨基头孢烷酸的衍生物1.特点:广谱、耐酸、耐酶、过敏率低、毒性小2.原理:青霉素相同，都是阻碍细胞壁的粘肽的合成，也能与细胞膜上不同的青霉素结合蛋白结合（一）分类第一代头孢特点：头孢噻吩、头孢唑啉(先锋V)、头孢氨苄(先锋IV)、头孢拉定(先锋VI)、头孢羟氨苄①抗菌谱：对G+菌有效，包括金葡菌，作用第2、3代头孢；部分G-菌有效。②对β-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢。③对肾脏有一定毒性第二代头孢特点：头孢孟多，头孢呋新，头孢克洛（口服）①抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢，G-菌作用较强，对厌氧菌有一定作用,但对绿脓杆菌无效。②对G-菌产生的β-内酰胺酶稳定，第1代头孢。③肾毒性第1代头孢。第三代头孢特点：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮(先锋必)1、抗菌谱：G+菌作用第1,2代，G-菌作用强，绿脓杆菌，厌氧菌有效。2、对β-内酰胺酶稳定性高第1,2代头孢。3、对肾基本无毒性。4、易通过血脑屏障第四代头孢特点:头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定1、抗菌谱：G+菌第3代头孢、G-菌、绿脓杆菌、厌氧菌作用强有效。2、对β-内酰胺稳定性高第1、2、3代头孢。3、对肾无毒性。4、易透过血脑屏障（二）体内过程：多注射给药，部分可口服（耐酸）易透过各种组织及胎盘。第三代头孢菌素可透过血脑屏障。多经肾排泄，头孢哌酮、头孢曲松经肝胆排泄。多数半衰期较短。（0.5-2.0h），头孢曲松半衰期8h。（三）抗菌作用及临床应用：杀菌剂，抗菌谱广。第1代：注射用于耐药金葡菌感染；口服用于轻、中度呼吸道，胆道、尿路感染和皮肤、软组织感染；第2代：G-杆菌所致呼吸道，胆道、尿路感染，其他组织器官感染等；第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染；头孢他啶为对绿脓杆菌作用最强的抗生素。（四）不良反应------不良反应轻微，发生率小。1.过敏反应（皮疹）较常见，过敏性休克少见，与青霉素有交叉过敏2.肾毒性（第一代大剂量）---近曲小管损伤3.局部刺激、高血钠、二重感染4.低血酶原症或血小板减少（头孢孟多、头孢哌酮）（五）药物相互作用1.禁与有肾毒性药物合用2.抑制乙醛脱氢酶，与乙醇同用可产生“醉酒样”作用三其他β-内酰胺类抗生素（一）头霉素类-------临床常用头孢西丁(cefoxitin)1特点：1）抗菌谱，抗菌活性与第二代头孢菌类似，G+菌作用第1代头孢。对厌O2菌（包括脆弱，拟杆菌）有效，绿脓杆菌无效。2）对β-内酰胺酶稳定性高。2应用：盆腔、妇科、腹腔等厌O2/需O2菌混合感染（二）碳青霉烯类----临床常用亚胺培南（imipenem）1菌谱：G+菌（不包括MRSA），G-菌（包括绿脓，军团菌等），厌O2菌均极有效.对β-内酰胺酶稳定性极高。2受肾去氢肽酶水解灭活，合用其抑制剂西司他丁可延长其体内作用时间不耐酸，仅少量进入脑脊液（感染时不增多）。（三）拉氧头孢1特点：1)抗菌作用，活性与第3代头孢相似。对厌O2菌作用强。2)对β-内酰胺酶稳定。3)T1/2长。2不良反应：过敏反应，凝血障碍，转氨酶增高。（四）单环β-内酰胺类抗生素氨曲南（噻肟单酰胺菌素，aztreonam）1、窄谱，G-菌作用强，G+作用弱。对绿脓杆菌作用强，但军团菌，厌O2菌耐药。2、耐酶，耐药菌发展慢。3、应用：G-杆菌所致严重感染四β-内酰胺酶抑制剂---------克拉维酸（clavulanicacid，棒酸）、舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）、三唑巴坦（tazobactam，他唑巴坦）1、抗菌谱广，但抗菌活性低。2、抑酶作用，与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。第三节大林多教学内容一、大环内酯类抗生素（MacrolidesAntibiotics）抗菌谱抗菌机制耐药机制临床应用和不良反应二、林可霉素类抗生素（LincomycinAntibiotics）体内分布特点抗菌作用三、多肽类抗生素（PolypeptideAntibiotics）抗菌谱临床应用一、大环内酯类抗生素---------是一类具有14-16元大环内酯基本化学结构的抗生素第一代大环内酯类：红霉素乙酰螺旋霉素麦迪霉素吉他霉素第二代大环内酯类：罗红霉素阿奇霉素克拉霉素罗他霉素第三代大环内酯类：泰里霉素（由于第二代类药物对胃酸稳定，口服吸收好，抗菌活性高，不良反应少而且具有良好的PAE效应。广泛用治疗呼吸道感染的一线药物。）（一）第一代大环内酯类抗生素----------抗菌谱较窄为速效抑菌药------以红霉素为代表【抗菌谱】-----较窄1.抗菌谱：与青霉素