微胶囊技术在药品生产中的应用

微胶囊技术在药品生产中的应用刘明，倪辉，吴永沛*（集美大学生物工程学院，厦门361021）摘要：介绍了微胶囊技术的原理、制备方法、芯材壁材的选择、以及其芯材的释放方式与释放机理。阐述了微胶囊药剂在减少服药次数，屏蔽药物的刺激性气味、延长药物的活性、控制药物释放剂量、减少挥发性成分的流失、提高药物疗效方面的特点和优越性。关键词：微胶囊技术；芯材；药物；稳定性1.引言微胶囊技术（microencapsulationtechnique）是21世纪制药工业重点开发的高新技术之一。从1957年GreenB.K.提出了微胶囊技术到现在已经近50年了，其应用范围也已扩展到医药[1]、食品[2]、饲料[3]、涂料[4]、化妆品、洗涤剂[5]等多种行业。由于微胶囊技术具有将液体粉末化，隔离活性组分，降低或掩盖食品中不良气味和苦味，保护对热、水分、氧等敏感的食品组分及达到瞬间释放或控制释放的功能[6][7]，因此从八十年代引入我国以来得到了突飞猛进的发展。微胶囊技术的众多优势使得其必然要与制药行业紧密的结合，最早是20世纪70年代由美国和日本，将微胶囊载药的药物微胶囊作为一种理想的缓释控释、靶向剂型进行研究的[8]。自微胶囊技术实现了在医药领域的应用以来，这项技术的发展大大提升了医药产品的技术含量和性能，使得许多原本有生物活性而又无法实现产品的药物得到了生机。2.微胶囊技术微胶囊(也称微球)，是指使用高分子材料将分散的固态、液态或气态物质包埋成的微小封闭容器。微胶囊的粒径通常在2～1000μm，而小于1μm的则称为纳米微胶囊(也称毫微球)。微胶囊内部装载的物料称为芯材(或称囊心物质)，外部包囊的壁膜称为壁材(或称为包囊材料)。2.1常用制备方法微胶囊技术的制备方法大致分为化学法、物理法及物理化学法三类：化学法主要利用单体小分子发生聚合反应生成高分子或膜材料并将芯材包覆；物理法是利用物理和机械原理的方法制备微胶囊；物理化学法是通过改变条件(温度、pH值、加入电解质等)使溶解状态的成膜材料从溶液中聚沉出来并将芯材包覆形成微胶囊。表1微胶囊的主要制备方法[9]分类制备方法化学法界面聚合法、乳化法、锐孔法、辐射化学法、超临界流体技术物理法空气悬浮法、静电沉积法、气相沉积法、分子包埋法、挤压法物理化学法相分离法、溶剂蒸发法、喷雾干燥法、干燥浴法、界面沉积法2.2壁材和芯材在选择壁材时要考虑壁材本身的性能，如渗透性、稳定性、机械强度、溶解性、可聚合性、黏度、电性能、吸湿性及成膜性等，对于生物活性物质的芯材，还要着重考虑壁材的毒性，与芯材的相容性。另外壁材的价格，制备微胶囊所选择的方法对壁材的要求，都是选择-1-壁材时应着重考虑的。不同的应用条件对微胶囊壁材有不同的要求，通常要根据芯材的物理性质来选择适宜的壁材，油溶性的芯材需选水溶性的壁材，水溶性的芯材则选油溶性的壁材，即壁材应不与芯材反应或混溶。可用作壁材的有天然高分子材料如植物胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、卡拉胶、琼脂等,其次是淀粉及纤维素衍生物,如糊精、低聚糖、甲壳素等及其衍生物和人工合成高分子材料。包合工艺技术一般采用β-环糊精(β-CD)包合，可以增加药物的溶解度，提高其稳定性，降低药物的毒性和刺激性。曲风春等[10]采用微胶囊技术制成的β-CD消炎颗粒，减少了服用剂量，改善了口感，患者易于接受，适于糖尿病和高血压患者。潘琦等[11]用β-CD包裹银翘解毒颗粒，有效的保存了挥发油成分，增强了其稳定性。微胶囊芯材可以是单一固体、液体或气体，也可以是固、液、气诸相混合体。在制药过程中，芯材可以是需要控制溶出速度的药物、防止被氧化、稳定性差、具有不良风味、具有挥发性、能对人体黏膜产生刺激的药物。2.3微胶囊释放方式与释放机理2.3.1释放方式微胶囊芯材的释放按扩散、膜层破裂和囊膜降解3种方式进行。扩散是通过选择合适的壁材、控制制备条件，可使胶囊膜具有渗透作用。芯材随液体(如水、体液等)的渗入而逐渐溶解，并向外扩散，直至囊膜内外的浓度达到平衡；膜层破裂是外壳因挤压、摩擦而破坏，微胶囊的芯材可在水或其他溶剂中因壁材的溶解而释放，这是最简单的释放方法，如喷雾干燥法制造的粉末香精和粉末油脂；也有因温度的升高致使壁材融化；囊膜降解是囊膜受热、溶剂、酶、微生物等影响而破坏，释放所包裹的物质。有意识地选择壁材和包囊方法，可使芯材在指定的pH值、温度、湿度下释放[12]。理想药物释放体系要求：①将药物传送到作用部位；②在达到要求疗效的前提下，药物投放量最小，药物的毒副作用最小；③安全；④服用方便，易被患者接受；⑤在通常的环境下具有一定的物理和化学稳定性。药物的给药途径同药物的吸收和疗效亦有很大关系[13]。2.3.2释放机理微胶囊囊心的释放分为瞬间释放和缓慢释放两种，微胶囊囊心释放动力学将囊心从微胶囊释放最为数学模型并以圆球形及规则形状的大型胶囊释放机理为基础的，但实现上微胶囊尺寸小且形状并不是规则的。因此，学者们根据各种不同情况推导出了多种动力学方程式。根据物理化学动力学理论，若一个过程的反应速率与浓度的零次方成正比，则反应速率与浓度无关且为一常数，此反应称为零级反应。囊心从微胶囊中释放的规律常常遵循零级或一级释放速率方程式。囊心的释放速率可用下式表示[14]：-d(qm,∞-qm,t)/dt=kqnm,mc式中：qm,∞为囊心在胶囊内的总质量；qm,t为时间t时，囊心释放的质量；qm,∞-qm,t为时间t时，囊心在胶囊内剩余的量；k为释放温度条件下的释放速率常数。3.传统技术在药物应用中的缺陷目前常用的五类药物的给药途径为通过胃肠消化道、体腔、皮肤、动脉注射及静脉点滴、皮下及肌肉注射等方式。由于给药途径对药物在生物体内的传输有重要的影响，直接影响到药物的释放行为。因此给药后，全身系统分布及靶向性极差，治疗指数低，疗效差，需要多-2-次服药或注射。4.微胶囊技术在药品生产中的应用与传统的药剂相比，微胶囊药剂可大大减少服药次数,屏蔽药物的刺激性气味、延长药物的活性、控制药物释放剂量、提高药物疗效，因此具有比一般药物制剂明显的优越性。4.1改变药物溶出速度药物的溶出速率直接反映药物的缓释控释性能，而影响药物溶出速率的因素很多，如微胶囊的大小、囊壁厚度、药物的含量、囊壁的孔隙率等。药物溶出速率的测定可根据药典规定的方法测定，如：转篮法、小杯法等。药物微胶囊的缓释控释是药物微胶囊化的一个重要原因。MachlufM等[6]开发了用海藻酸钠包埋间质细胞产生的睾丸激素,避免了直接口服时代谢灭活、体内药物浓度不稳定等副作用，可在试验鼠体内保持0.51ng/mL的有效浓度超过3个月。毛世瑞等[7]制备了粒径为40～60μm的烟酸尼卡地平明胶微胶囊，使得释药半衰期由原来片剂的15min延长到4hr，大大改善了其生物利用度。现已证明：不同粒径的药物微胶囊被人体吸收后分布全身，因不同靶位的毛细血管直径不同，选择性的转运可被特异部位的毛细血管捕获，因而具有一定的被动靶向性。杨帆等[15]以可生物降解的聚乳酸为壁材，制备了粒径为7～11μm的红霉素缓释靶向制剂，注射后被肺部毛细血管床机械截留，提高了肺部的药物浓度，改善了疗效。若选用智能高分子材料为壁材制备药物微胶囊，则能够根据患者的内部病理信号的大小自动控制药物释放，这些信号可以是糖、激素、电解质等物质的浓度；也通够通过外部物理刺激控制药物释放速率，如热、电、磁、超声波等[16][17]。邱广亮等[18]采用乳化复合技术制备了粒径为1.25～3μm的顺铂磁性白蛋白微球，体内外磁定位实验表明，微球可浓集于靶区。宋洪涛等[19]制备的硫酸沙丁胺醇脉冲控释微胶囊，哮喘患者睡前服用后，有效物质在凌晨哮喘高发期药物才释放，起到了良好的治疗作用。4.2抗氧化、提高药品的稳定性Vc等易被氧化的物质较不稳定，在光、湿、热、氧、紫外线等条件下极易氧化，在药品加工、储藏过程中损失很大，传统的方法是用超量添加的方法来弥补其损失量。但仍解决不了Vc的保留率问题。因为它是由其半衰期决定的。而改进其稳定性的首选办法就是微胶囊技术。程超等[20]以新鲜的山苍子为原料，采用超声波辅助水蒸汽蒸馏法提取山苍子粗油，应用正交设计以β-环糊精为壁材对山苍子油微胶囊化，并且对山苍子油的抗氧化作用进行了研究。实验结果表明，β-环糊精可以很好的包埋山苍子油，包埋后的产品具有较好的抗氧化效果，可以有效的清除羟自由基、超氧自由基。国内外研究发现刺五加的药理作用是极其广泛的，普遍认为具有益气健脾、补肾安神等功效。赵秀娟等（2002）[21]以阿拉伯胶和麦芽糊精为囊材、采用喷雾干燥法制备了刺五加浸膏微囊，以异秦皮啶含量消长变化为观察指标，对刺五加粉末进行了耐光、耐氧气等稳定性考察研究。研究表明：刺五加浸膏经微胶囊化后耐空气的稳定性增大，能够有效地防止空气中的氧对刺五加的作用。刺五加中有效成分异秦皮啶受紫外线作用的影响很小。冯莉萍等（1998）[22]根据美国FDA标准将胶囊Vc在温度38～40℃，相对湿度在75～80%的条件下，进行加速考察实验。采用紫外分光光度法和氧化还原法得到下表：-3-测定保留量`9405019405029405030100.00100.00100.001个月98.6598.0198.322个月95.2895.7695.323个月93.1893.5393.41间时号批从而证明了微胶囊对药品具有较好的保护作用。4.3去除不良风味目前市面上销售的药品除儿童制剂以外，大多具有令人不愉快的风味，制造厂商主观的认为只有小孩子才对药物的风味敏感，而大人无所谓。然而有些嗅味不佳的药物，特别是中草药特有的异味和苦味，直接影响到患者的用药情绪。如大蒜、洋葱等精油具有抗癌作用，但是人们讨厌它的刺激性气味。洋葱油是琥珀黄至琥珀橙色的澄明挥发性精油，具有洋葱所特有的强烈辛辣香气和香味。为掩盖辛辣气味，杨桢[23]利用微胶囊技术去处洋葱油中不良风味。向云峰等[24]制备了大蒜油微囊，满足人们对营养保健品色、香、味的更高要求。4.4减少挥发性成分的流失许多药物组分挥发性极高，各种组分的挥发性差异大，由于某些组分的挥发损失改变了药物的组成，从而使药物的药效减弱。通过微胶囊化，易挥发类药物由于囊壁的密封作用，挥发损失受到抑制，香气保留完整，从而提高香精储藏和使用的稳定性。桂皮醛、桂皮甲酯、桂皮乙酯、蟾毒内酯、陈皮挥发油、阿魏油、花椒油、生姜挥发油等微胶囊化后，可提高中药制剂的稳定性[25]。微胶囊挥发油,不仅能够防止挥发油挥发而影响疗效，而且能使其成为粉末化固体，便于制成多种剂型[26]。杨庆隆等[27]采用喷雾干燥法制备藿香油等挥发油微囊，考察了油、水、胶三者比例对挥发油保留率的影响，并用气相色谱法测定了胡椒甲酚醚在原油和微胶囊中的含量，结果表明，该微囊的化学稳定性明显优于原油，包裹方法还可适用于其他挥发油的微胶囊化，具有较强的应用价值。邓嵘等[28]制备了莪术油明胶微球其稳定性较好，防止了有效成分的挥发，并具有一定的缓释作用。4.5减少药物对人体的刺激多数的药物都具有一定的毒副作用，特别是在其到达病灶之前的，消化吸收过程中将对经过和接触过的器官产生一定的刺激。采用微胶囊技术可以掌控给药时间和部位，达到精确给药，从而减少药物对其他脏器的刺激和损伤作用。高钟镐等[29]以氰丙烯酸酯为囊材制备了三尖杉酯碱毫微囊注射剂，经实验表明：三尖杉酯碱毫微囊的肿瘤抑制率明显高于三尖杉酯碱，从而确定了三尖杉酯碱毫微囊具有靶向性。为提高喜树碱的疗效，降低毒副作用；杨时成等[30]采用热熔-分散技术制备了喜树碱固体脂质纳米粒，用反高效液相色谱-荧光检测法测定了体外和体内喜树碱的浓度。以喜树碱溶液为对照组，喜树碱固体脂质纳米粒静脉注射后药物在血液中的滞留时间显著延长，在小鼠脑、心、肝、脾、血浆、肾和肺中的分布显著增加。喜树碱固体脂质纳米粒在体内具有良-4-