左洛复治疗抑郁症的剂量优化策略

PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018充分剂量,更早获益——抑郁障碍治疗的早期优化策略PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018目录早期优化治疗概述早期优化治疗选择抗抑郁药的依据——有效性早期优化治疗选择抗抑郁药的依据——耐受性和依从性PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018急性期治疗（8~12周）目标：控制症状，尽量达到临床治愈与促进功能恢复到病前水平，提高患者生活质量权威指南推荐：临床治愈和功能康复是抑郁障碍急性期的主要治疗目标抑郁障碍急性期治疗目标：获得临床治愈、功能恢复到病前水平PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientsWithMajorDepressiveDisorder.2010中国抑郁障碍防治指南.2015临床治愈(remission)：抑郁障碍状完全消失2周，6个月，HAMD-17≤7或MARDS≤10，并且社会功能康复良好PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018目前，抑郁障碍治疗面临的问题：抗抑郁药临床治愈率不高ThaseME,etal.JClinPsychiatry.2005Aug;66(8):974-81抗抑郁药治疗达到临床治愈的患者不足50%7项RCT荟萃分析显示，SSRI的临床治愈率为47%SSRI临床治愈率47%HabertJ,etal.PrimCareCompanionCNSDisord.2016Sep1;18(5)PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018常规初始治疗方法的局限性影响治疗结局临床医生常规使用HabertJ,etal.PrimCareCompanionCNSDisord.2016;18(5):doi:10.4088/PCC.15r01926.“低剂量起始,缓慢加量”的治疗方法1…滞后的治疗反应评估影响治疗结局新的治疗目标快速起效、实现早期改善的个体化治疗策略o临床治愈率低o不能恢复至病前功能水平然而，PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/20184%第2周末评定(患者%)第4~8周末评定(患者%)1持续有效（StableResponse）临床治愈（StableRemission）20%改善53%25%11%持续有效（StableResponse）临床治愈（StableRemission）抑郁障碍初始治疗实现早期改善*可预示良好的治疗结局*早期改善：开始治疗后2周内HAMD-17评分相对基线值降低20％阳性预测值阴性预测值.SzegediA,etal.JClinPsychiatry.2009;70:344-53..获得早期改善且疗效稳定持续未获得早期改善且未获得持续改善≥20%改善PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018如何通过实现“早期改善”使更多的患者达到临床治愈和功能康复？HabertJ,etal.PrimCareCompanionCNSDisord.2016;18(5):doi:10.4088/PCC.15r01926.PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018HabertJ,etal.PrimCareCompanionCNSDisord.2016Sep1;18(5)抑郁障碍DSM-5评估的主要症状抑郁心境兴趣或愉快感丧失体重和/或食欲明显改变有效性耐受性依从性临床治愈功能恢复完整恢复过程反复评估，基于评估的治疗，实现治疗目标a早诊断，确诊后快速给予优化治疗失眠或睡眠过多精神运动性激越或迟缓疲乏或精力丧失无价值感或过度不当的罪恶感思考或注意集中能力明显减弱反复出现死亡或自杀的想法，包括相关打算和尝试早期优化治疗,可实现早期改善PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018HabertJ,etal.PrimCareCompanionCNSDisord.2016Sep1;18(5)•最早可在给予治疗2周后做初始疗效的评估•判断剂量是否充分抑郁障碍早期优化治疗的实施抑郁障碍早诊断加强管理，密切评估早期给予优化、有效的治疗获临床治愈和功能康复的机会更大•要考虑患者对药物的耐受性和依从性•注意不同药物的疗效与耐受性的个体化区别PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018目录早期优化治疗概述早期优化治疗选择抗抑郁药的依据——有效性早期优化治疗选择抗抑郁药的依据——耐受性和依从性PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018HabertJ,etal.PrimCareCompanionCNSDisord.2016Sep1;18(5)抑郁障碍DSM-5评估的主要症状抑郁心境兴趣或愉快感丧失体重和/或食欲明显改变有效性耐受性依从性临床治愈功能恢复完整恢复过程反复评估，基于评估的治疗，实现治疗目标a早诊断，确诊后快速给予优化治疗失眠或睡眠过多精神运动性激越或迟缓疲乏或精力丧失无价值感或过度不当的罪恶感思考或注意集中能力明显减弱反复出现死亡或自杀的想法，包括相关打算和尝试早期优化治疗,可实现早期改善PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018中国抑郁障碍防治指南：急性期疗效决定疾病结局和预后中国抑郁障碍防治指南.2015急性期治疗（8~12周）•控制症状，尽量达到临床治愈与促进功能恢复到病前水平，提高生活质量•急性期的疗效决定患者的预后，需要合理治疗以提高远期预后、促进社会功能康复PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018APA指南强调：应优化抗抑郁药的治疗剂量2010APA抑郁障碍治疗临床实践指南“optimizingthemedicationdoseisareasonablefirststepifthesideeffectburdenistolerableandtheupperlimitofamedicationdosehasnotbeenreached”如果抗抑郁药物不良反应可耐受且未达到剂量上限时，在治疗抑郁障碍时，首先应确定药物的最优化治疗剂量PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientsWithMajorDepressiveDisorder.2010PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018联合另外一种抗抑郁药增加剂量是无效患者的首要选择010203目前各指南对于抗抑郁药无应答者的主要策略为转换同等类型或不同类型的抗抑郁药增加剂量增加剂量是众多指南推荐的合适策略RuhéHG,etal.BrJPsychiatry.2006Oct;189:309-16.PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/20182015年系统综述和荟萃分析：抑郁障碍患者采用SSRI治疗的剂量-效应关系研究目的分析抑郁障碍患者药物治疗剂量和疗效的相关性研究方法•研究人员检索了PUBMED、CENTRAL、Cochrane临床研究等数据库中所有关于SSRI类药物和安慰剂的随机、对照研究•研究最终纳入49个治疗组，共10039名19~60岁受试者进行荟萃分析。所涉及的6种SSRI类药物包括：氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰及艾司西酞普兰。•研究人员采用混合回归模型对纵向数据进行了分析，采用荟萃回归分析和分层亚组比较分析了评估SSRI治疗抑郁障碍的疗效和耐受性评估终点SSRI剂量对其疗效和耐受性的影响EwgeniJakubovski,etal.AmJPsychiatry.2015Nov10:appiajp201515030331.PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018混合模型显示，高剂量SSRI疗效更优等量丙咪嗪100mg等量丙咪嗪200mg等量丙咪嗪300mg等量丙咪嗪400mgSSRIvs安慰剂治疗抑郁障碍患者症状改善程度的标准平均差治疗时间（周）•连续变量分析结果显示，时间和剂量存在明显相关性（p=0.0196）•提示，高剂量SSRI类药物其疗效更优采用自然对数（loge）模型评估SSRI剂量、疗效与时间之间的相关性丙咪嗪100mg=舍曲林120mg左洛复中国说明书的推荐剂量是50~200mg/d，该图表只为科学展现研究全貌，并非推荐超说明书使用EwgeniJakubovski,etal.AmJPsychiatry.2015Nov10:appiajp201515030331.PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018连续变量Mata回归分析，高剂量SSRI与低全因脱落率显示出相关性SSRIvs安慰剂全因退出的对数比值比SSRI等效丙咪嗪的剂量（mg）•Mata回归分析显示，高SSRI剂量与低全因脱落率之间呈微弱但具有统计学意义的相关性（p=0.0110）。丙咪嗪100mg=舍曲林120mgSSRI剂量与全因脱落率之间显著相关EwgeniJakubovski,etal.AmJPsychiatry.2015Nov10:appiajp201515030331.左洛复中国说明书的推荐剂量是50~200mg/d，该图表只为科学展现研究全貌，并非推荐超说明书使用PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018本研究显示，偏高剂量SSRI疗效优于偏低剂量高剂量SSRI与疗效增加相关。高剂量SSRIs可导致不良反应增加，但总体治疗脱落率不升反降，可能正是得益于其疗效优势研究者就本文得出结论：相比低剂量，高剂量SSRI(等效丙咪嗪200-250mg或＞250mg)治疗抑郁障碍具有疗效优势EwgeniJakubovski,etal.AmJPsychiatry.2015Nov10:appiajp201515030331.左洛复中国说明书的推荐剂量是50~200mg/d，本片只为科学展现研究全貌，并非推荐超说明书使用PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018研究显示，舍曲林药代动力学呈线性特征•12名中国健康男性志愿者按拉丁方设计分别口服3种单剂量盐酸舍曲林片(50、100、150mg)，用固相萃取结合高效液相色谱紫外检测法测定血浆中舍曲林的浓度,采用DAS软件拟合药代动力学参数和统计分析。•不同剂量组的AUC0-96分别为(437.51±80.78)、(804.19±178.11)和(1154.57±243.92)μg.h.L-1，Cmax分别为(11.70±2.40)、(22.84±7.05)和(32.61±7.95)μg.L-1•舍曲林的AUC、Cmax两药动学参数随着给药剂量的增加而增大AUC0-96(μg.h.L-1)用药剂量（mg）Cmax(μg.h.L-1)熊玉卿,殷嫦嫦等.中国药理学通报,2006,05:616-619.用药剂量（mg）PP-ZOL-CHN-0111ExpirationDate:8/16/2018线性药代vs非线性药代GoodnickPJ.ClinPharmacokinet.1994;27(4):307-330熊玉卿,殷嫦嫦等.中国药理学通报,2006,05:616-619.线性药代动力学药物非线性药代动力学药物舍曲林氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明剂量调整后作用部位的血药浓度可预见性地按照比例变化不能预见剂量调整后的效果有助于避免小剂量滴定和重复性的血药浓度监测需要更小剂量的滴定，或更频繁的进行血药浓度的监测方便在治疗早期调整剂量从而达到最大的治疗获益在50mg~150mg剂量范围内，舍曲林半衰期(T1/2)均为28h左右，显示舍曲林在剂量内增加给药量时，不会因血药