心血管系统疾病的临床用药

临床药理学临床药理学第5版主编李俊第十八章心血管系统疾病的临床用药3目录第1节抗高血压药的临床应用第2节心绞痛的临床用药第3节心律失常的临床用药第4节心力衰竭的临床用药第5节动脉粥样硬化的临床用药4目前在世界范围内大约有10余亿人患高血压病；我国有将近2.0亿高血压患者，已成为了高血压病大国。流行病学第1节抗高血压药的临床应用5流行病学发病率及患病率总体情况：国家地区差异：工业化国家＞发展中国家种族差异：美国黑人＞白人年龄差异：老年人最为常见如美国高血压总患病率为31.3%英国35～64岁的患病率为42%6患病率明显上升特点：从南方到北方，患病率递增；不同民族之间高血压患病率存在差异危险因素：最主要为高钠低钾膳食,超重和肥胖成为又一重要危险因素知晓率、治疗率、控制率分别低于50%、40%、10%我国人群高血压流行情况2010中国高血压防治指南7三高——高发病率、高致残率、高死亡率三低——低知晓率、低治疗率、低控制率三不——不愿意服药、不难受不服药、不按医嘱服药高血压病流行现状8定义：高血压病是“一种由多种病因相互作用所致的、复杂的、进行性的心血管(CV)综合征”。分类：按有无高血压性心血管病标记物、靶器官损伤证据，分为正常、1期、2期及3期分期→分级→分期单纯靶器官损伤——心血管整体风险——病生理进程JClinHypertens.2009,11:611概述9高血压水平定义和分类类别收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)＜120120～139≥140140～159160～179≥180≥140＜8080～89≥9090～99100～109≥110＜90注：收缩压和舒张压不同级别时，以较高级别作为标准正常血压正常高值高血压1级高血压（轻度）2级高血压（中度）3级高血压（重度）单纯收缩期高血压2010中国高血压防治指南10原发性高血压，约占90%，病因未明,主要是在各种因素影响下，血压调节功能失调所致。继发性高血压，约占5%～10%，其血压的升高是某些疾病的一种表现，如继发于肾动脉狭窄、肾实质病变，嗜铬细胞瘤、妊娠，或因药物所致等。高血压分类11高血压持续进展，心脏后负荷增加，引起心肌肥厚与心力衰竭，同时引起小动脉内皮损伤，内膜肥厚，管腔变窄，使血压进一步升高，累及脑、心、肾等主要器官，最终可导致冠心病，心功不全，肾功能不全和脑卒中。高血压的危害12平均动脉血压（BP）=心排血量（CO）×总外周阻力（PR）总外周阻力：阻力小动脉结构改变血管壁顺应性（大动脉）降低血管舒缩状态心排血量：血容量、心率、心肌收缩力血压的形成13血压的神经调节（1）压力感受性反射（2）化学感受性反射：主动脉体和颈动脉体存在化学感受器，对血中氧、二氧化碳、氢离子等浓度敏感（3）中枢缺血反应14血压的体液调节（1）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（2）精氨酸加压素（3）内皮衍生性舒张因子（4）内皮素（5）缓激酞和血管舒张素（6）心钠素肾素对血压的调节15抗高血压药作用部位及机制中枢性降压药β受体阻断药减少交感神经放电活动（减少心排出量、降低外周阻力）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药β受体阻断药减慢心率和减弱收缩力（减少心排出量）α受体阻断药钙拮抗药血管扩张药RAS抑制药钾通道开放药舒张血管平滑肌（降低外周阻力）利尿药RAS抑制药β受体阻断药降低血容量（减少心排出量）16肾素-血管紧张素系统抑制药钙通道阻滞药交感神经阻断药利尿药血管舒张药各类药物均有其不同的药理作用特点抗高血压药物的分类17常用抗高血压药物血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）ACEI降低血压而不引起心率增加，还能逆转血管和心脏的重塑，恢复其结构和功能。对糖、脂代谢无不良作用，能改善胰岛素抵抗。预防或逆转肾小球基底膜的糖化有效延缓胰岛素依赖型糖尿病患者延缓有蛋白尿患者的肾脏病进程，改善预后18卡托普利（captopril）竞争性地抑制血管紧张素转化酶活性，使血管紧张素Ⅰ生成血管紧张素Ⅱ减少可能使前列腺素E或E2的代谢产物PGE-M增加，主要是通过以上机制舒张小动脉而产生降压作用ACEI也抑制局部RAAS，使局部生成的ATⅡ减少；减少缓激肽的降解药理作用与机制19药动学与影响因素口服易吸收，空腹服用生物利用度为70%，饭后服用生物利用度减少至30%～40%。半衰期2小时。对决大多数轻、中度高血压有效，特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳。临床应用与评价20降压作用强且迅速。可口服,短期或长期应用均有较强的降压作用。降压谱较广，除降低肾素型高血压及原发性醛固酮增多症外，对其他类型的高血压都有效。能逆转心室的肥厚。副作用小，不增快心率，不引起直立性低血压。能改善心功能及肾血流量，不导致水钠潴留。降压优点21应用小剂量时（37.5mg/d），不良反应发生率很低，剂量过大时，并不会带来更大的降压效果，但副反应却会随之增加。低血压（2%）：见于开始剂量过大时，应小量开始使用。咳嗽（5%～20%）：为刺激性干咳，常在用药后1周至6个月内出现。不良反应和防治22高血钾：可见于伴有肾功能不全或服用保钾利尿药，β受体阻断药及补钾的病人。对胎儿的影响：对胎儿器官形成的早期（妊娠第一至第三个月）无致畸作用，但持续应用可造成胎儿死亡。其他：有血管神经性水肿、肾功能受损，久用可因血锌降低而引起皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等，补充锌可望克服。肾动脉狭窄者禁用。23药理作用与机制依那普利（enalapril）依那普利第二代不含巯基的强效血管紧张素转换酶抑制药，是转换酶抑制剂的前体药，活性代谢产物依那普利拉发挥抑制血管紧张素转化酶作用，比卡托普利强10倍，降压作用慢而持久。24药动学与影响因素口服吸收迅速，生物利用度约60％，不受进食影响。适用于各期高血压病、肾性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压及充血性心衰。疗效与卡托普利相似，但降压作用强而持久。临床应用与评价25氯沙坦（losartan）本品为血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）受体AT1亚型拮抗药。ATⅡ受体AT1亚型主要位于血管和心肌组织。ATⅡ受体拮抗药通过阻断ATⅡ与位于细胞膜上的ATⅡ受体结合，松弛血管平滑肌、扩张血管、增加肾盐和水的排泄量、减少血浆容量。ATⅡ受体拮抗药具备ACEI的阻滞AI转换成AⅡ及抑制ACE所介导的降解缓激肽和P物质的作用。血管紧张素Ⅱ受体阻断药药理作用与机制26进食不影响其生物利用度。可产生ACEI抑制AⅡ所致的副作用，其作用和AⅡ作用的降低呈非相关依赖性，本品不引起干咳，引发血管神经性水肿的发生率较低。长期用药的安全性有待进一步观察。临床应用与评价27钙通道阻滞药选择性阻滞细胞膜上钙通道，干扰钙内流；也可作用于肌浆网上的钙通道，使钙贮存减少，使心肌或血管平滑肌钙离子浓度降低，兴奋性减弱，导致心肌收缩力降低、血管扩张。按化学结构分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类两大类。抗高血压药常选用前者。独特优点：降压的同时不影响血糖、血脂等代谢，且对老年患者有较好降压疗效，是老年患者降压首选药物。钙离子拮抗剂28药理作用与机制作用于血管平滑肌细胞的L通道，使周围血管扩张，血压下降。硝苯地平（nifedipine）29临床应用与评价用于高血压病或肾性高血压，对重症、恶性高血压或高血压脑病也有效。还可用于治疗冠心病，尤以冠状动脉痉挛引起的心绞痛最佳。硝苯地平控释片口服后约6小时达平台,波动小,作用可持续24小时。30非洛地平：是一种对血管有高度选择性、长效而少负性肌力作用且具轻微利尿排钠作用的钙拮抗剂，常用剂量为每日1次5～10mg。31氨氯地平新一代二氢吡啶类药，是一种缓释剂，半衰期为35～50小时，物利用度63％，有吸收慢、持续作用时间长的特点。对血管组织更具有选择性，几乎无负性肌力和负性频率作用，且不影响心肌传导系统。其血管扩张作用是逐渐产生的，故不易出现急性低血压。32β受体阻断药的种类多，降压机制、临床应用及不良反应相似。其主要差别是对心脏β1受体的选择性，内在拟交感活性、生物利用度和体内消除速率等。理想的β受体阻断药具有以下特点：长效、心脏选择性、常用剂量即可发挥疗效、具有益的药代动力学特征、有血管扩张作用、不影响脂质代谢。β受体阻断剂33抗高血压作用：降压作用强于噻嗪类利尿药。降压作用机制：中枢性作用阻断突触前膜β受体抑制肾素释放降低心输出量药理作用及机制34可单独使用作为降血压的首选药。对年轻高血压患者、心输出量及肾素活性偏高者疗效较好。对心肌梗死、高血压伴心绞痛患者疗效尤佳。优点不引起体位性低血压。根据β受体阻断药的药效及药代动力学特性及患者的具体情况选用何种β受体阻断药。临床应用与评价35一般副作用：眩晕、疲倦、嗜睡、胃肠紊乱。心脏抑制作用：严重心动过缓、房室传导阻滞、诱发急性心衰或支气管哮喘、四肢冷厥及雷诺现象。可用异丙肾上腺素或阿托品拮抗。脂质代谢紊乱：长期、大剂量使用时出现。不良反应和防治36β1、β2受体阻断药：普萘洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔（propranolol，心得安）对β1、β2受体无选择性，无内在拟交感活性。口服吸收好，首过效应强，生物利用度不高。（40％～70％在肝脏破坏），t1/2为6h。常用剂量10～30mg/d，tid。开始的用量要求：每次5～10mg，1日3次，以后逐渐增加到每日100mg。有诱发支气管哮喘等副作用。根据其对β受体选择性不同分为以下三类37β1受体阻断药：阿替洛尔、美托洛尔、阿替洛尔（atenolol）对β1受体具有较高的选择性阻断作用，无内在活性。阻断β受体作用强度为普奈洛尔的0.5～1倍。口服吸收率46％～62％，首过效应仅0％～10％，生物利用度为50％～60％。t1/2为6-8h。对β1受体有选择性阻断，对β2受体作用较弱，哮喘病人仍需慎用。38美托洛尔（metoprolol）无内在活性的β1受体阻断药，对血管和支气管平滑肌的收缩作用较普奈洛尔弱。中断治疗时一般应在7～10d内逐渐撤销，尤其对缺血性心脏病患者，骤然停药可使病情恶化。低血压、显著心动过缓(心率45/分钟)、心源性休克、重度或急性心力衰竭患者禁用。39α、β受体阻断药：拉贝洛尔、卡维地洛拉贝洛尔（labetalol）对α1和β1受体均有竞争性阻断作用，阻断β受体的作用较阻断α1受体强5至10倍。降压作用温和。对心率减慢作用弱于普奈洛尔，降压作用较快。肾血流量增加。适用于治疗各型高血压，静脉注射可治疗高血压危象。无严重不良反应。40卡维地洛（carvedilol）选择性阻断α1和非选择性β受体，无内在拟交感活性。血压下降主要是外周血管阻力下降所致，对心输出量及心率影响较小。用于轻、中度高血压，不良反应较少。41哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪（terazosin）1受体阻滞剂通过选择性作用于突触1受体，使阻力血管和容量血管都扩张，降低心脏前、后负荷，血压下降。1受体阻滞剂降压显著。可用于各种病因、不同严重程度高血压的初次治疗。不良反应可出现头痛、口干、周围性水肿和体重增加，并且首次给药时可出现明显的首剂现象，即直立性低血压。1受体阻断剂42治疗高血压的常用药，可单独治疗轻度高血压，也常与其他降压药合并用以治疗中、重度高血压。利尿剂43初期（2～3w），排钠利尿，血容量↓，心输出量↓，Bp↓降压机制长期①血管平滑肌细胞内Na+含量减少，通过Na+-Ca2+，细胞内Ca2+↓②血管平滑肌对NA等缩血管物质敏感性降低。③诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽，前列腺素等。（一）噻嗪类（thiazides）44口服生物利用度为60％～90％，tmax1～3h。口服1h产生效应可透过胎盘。大多数噻嗪类作用持续时间为12h。体内过程及影响因素临床应用与评价用于高血压治疗，通常小剂量氢氯噻嗪（6.2512.5mg/d）即可获得满意降压作用。每天最大剂量不超过100mg。长期单独应用，应与保钾药合用。45电解质紊乱：低血钾、低血镁、低氯碱血症。潴留现象