搜索
第二讲ＧＭＰ主要内容合肥工业大学制药工程系张洪斌2015年.合肥本讲目录•一、中国GMP概述•二、2010修订版GMP主要内容一、中国GMP概述•药品从研究到使用有很多的环节，每个环节均有严格的管理规范，大致如下：•GAP、GLP、GCP、GMP、GSP、GPP。•GoodManufacturingPracticesforDrugs•GMP可以直译为“优良的生产实践”•GMP核心思想是：防止生产过程中药品的污染、混药和错药。1、中国98版GMP取得的成绩：1998年底：36家血液制品企业通过GMP认证。2000年底：粉针剂、大容量注射剂生产企业全部按GMP标准，有1428家企业获取1856张GMP证书。2002年底：全国730家小容量注射剂企业中400家获得了GMP证书。2004年6月30日以后：所有制剂和原料药企业在GMP标准下进行生产。2004年底：全国5071家药品企业中3731家通过GMP认证，未过认证1340家企业停产。其它：体外诊断试剂（2006年1月1日）；医用气体（2007年1月1日）；中药饮片（2008年1月1日）。我国推行GMP认证，许多企业的生产条件得到了前所未有的改善，整个行业快速发展，增加投资总额达到1800亿元；进一步增强了药品生产企业的质量意识，产品抽检合格率逐步上升，药品生产管理水平明显提高。新版药品GMP已于2011年3月1日起施行新建药品生产企业、新建车间应符合新版药品GMP要求现有药品生产企业不超过5年的过渡期2、98版GMP主要不足之处名称空气洁净度等级尘粒最大允许数（粒/m3）微生物最大允许数≥0.5μm≥5μm浮游菌（个/m3）沉降菌（个/m3）静态动态静态动态静态动态静态动态中国GMP（1998）1003.5X103／0／5／1／100003.5×105／2×103／100／3／1000003.5×l06／2×104／500／10／30000010.5X106／6×104／／／15／日本制药工业协会100／3.5×103／／／5／0.510000／3.5×105／／／20／2.5100000／3.5×106／／／150／10美国（FDA）GMP100／3.5×103／／／3.5／／100000／3.5×106／／／88.4／／欧盟（EU）GMPA3.5×1033.5×10300／l／0.125B3.5×1033.5×1050.2×103／10／0.625C3.5×1053.5×1062×1032×104／100／6.25D3.5×106／2×104／／200／12.5中国98版GMP与国外GMP的差距无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低我国与WHO或欧美存在级别上的差异国际上要求动态标准，而我国实施静态标准欧美新标准要求对层流操作台的微粒进行连续监控；灌装间采用全层流或隔离操作箱我国用B级作为单向流/层流的标准98GMP还不如WHO92标准3.2010版GMP修订历程2006.92009.9.232009.12.72011.3.1正式启动正式颁布征求意见征求意见中国实施2010版GMP取得的进展：①、无菌药品生产企业全国共有1319家无菌药品生产企业，截止到2014年2月31日，796家通过新修订药品GMP认证；•占无菌药品生产企业总数的60.3%。•自2014年1月1日起，未通过新修订药品GMP认证的血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品生产企业或生产车间一律停止生产！无菌药品生产能力情况这些企业生产的品种覆盖《国家基本药物目录》（2012年版）中收载的全部无菌药品；总体产能已达到2012年无菌药品市场实际需求的160%以上。中国实施2010版GMP取得的进展：全国制药100强中涉及注射剂生产的99家已经通过，仅剩的1家也已提交认证申请（优胜劣汰）。促进了我国制药工业与国际接轨，截至2013年底，我国已有160家企业的450个原料药、103家企业的143个制剂品种通过国外药品GMP认证检查。2013年10月9日，成都生物制品研究所的乙型脑炎减毒活疫苗通过世界卫生组织疫苗预认证，首次进入国际采购目录，具有里程碑意义。②、非无菌药品生产企业全国共有3839家非无菌药品生产企业，截止到2013年10月，通过新修订GMP认证的药品生产企业（不含医用氧、中药饮片及体外诊断试剂）为690家（其中核发846张证书）；除无菌药品外的其他药品，均应在2015年12月31日前达到新修订药品GMP的要求。届时，未在规定时限达到要求的企业（车间），不得再继续生产药品。中国实施2010版GMP取得的进展：加强监管加强监管GMP飞行检查力度大GMP基本要求无菌药品生物制品血液制品原料药中药制剂中药饮片放射性药品医用气体计算机系统原辅料和包装材料的取样确认与验证参数放行药用辅料1、2010版GMP框架内容二、2010修订版GMP主要内容GMP基本要求新版药品GMP共14章、54小节、313条。五个附录–无菌药品生物制品中药制剂原料药血液制品（新增）修订重点–GMP基本要求、无菌药品附录三个附录不修订–中药饮片放射性药品医用气体主要内容2.新版GMP主要强调的内容•第一，强化了管理方面的要求（1）、提高了对人员的要求。•“机构与人员”一章明确将质量受权人与企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员。如，对生产管理负责人和质量管理负责人的学历要求由现行的大专以上提高到本科以上，并要求有实践经验和管理经验。•生产负责人—三年、一年；•质量负责人—五年、一年；（2）、明确要求企业建立药品质量管理体系。•新版药品GMP在“总则”中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品GMP的有效执行。（3）、细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。•第二，提高了部分硬件要求（1）、调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求为确保无菌药品的质量安全，新版药品GMP在无菌药品附录中采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求；增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定。（2）、增加了对设备设施的要求•对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。•无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。第三，围绕质量风险管理增设了一系列新制度•质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，新版药品GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度，•如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。•这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。第四、强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接。药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版药品GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。3、WHOGMP美国209E美国习惯分类ISO/TC（209）EECGMP中国新版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD洁净度级别的标准3、2010版药品GMP基本要求新版各级别空气悬浮粒子的标准级别静态动态空气尘粒最大允许数/立方米≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定洁净区微生物监测的动态标准级别浮游菌cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时接触碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－新版GMP新要求压差•新版：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。•98版：空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。注射用水•新版：纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。98版：注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。•新版：应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。•98版：工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。4.与无菌药品相关的新要求–无菌药品GMP管理的基本原则–洁净度级别的标准–无菌药品的厂房、设备设计–环境监测–无菌操作•更衣•无菌生产操作–培养基模拟灌装–灭菌方法无菌药品的厂房、设备设计新要求•最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物•人是最大的污染源•无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险，用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的次数和复杂程度通常采用以下方法–将人员与环境隔离–限制人员接触无菌物品–使其完全离开（操作）环境–上述方法结合使用•无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应产品特性、工艺和设备综合考虑后合理选择C级背景下的局部A级高污染风险的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）B级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌关键操作区气流方向示例（98版）MMSCIP灭菌直接包材接触部100级10000级MMSCIP灭菌直接包材接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”关键点操作者不能进入Grade”A”区域。关键操作区气流方向示例生产用隔离器生产用隔离器生产用隔离器无菌更衣程序验证5、GMP认证的缺陷判定：•以风险评估判定原则为基础，基本保持与国际通用的判定原则的一致性，具体变化如下：（1）采用国际（通用）分类方式对检查缺陷进行分类（严重、主要、一般）。（2）将弄虚作假能欺诈行为定为严重缺陷。（3）增加可根据实际风险大小，将几项一般缺陷或者主要缺陷经综合评定后，上升为主要缺陷或严重缺陷的规定（4）所评定的风险与产品的类别有关。结论判定：•属于下列情形之一的可判定检查结果为“符合”：•（1）、只有一般缺陷；•（2）、有主要缺陷，但整改情况和计划证明企