急性呼吸窘迫综合征患者治疗药物临床研究指导原则

急性呼吸窘迫综合征患者治疗药物临床研究指导原则ClinicalinvestigationofMedicinalProductsintheTreatmentofPatientswithAcuteRespiratoryDistressSyndrome2006年9月EMEA(CHMP)于伦敦发布2010年3月药品审评中心组织翻译默沙东制药有限公司翻译药审中心最终核准1目录执行概要........................................................................................................................31.引言（背景）...........................................................................................................32.患者特点和患者选择...............................................................................................52.1纳入标准.............................................................................................................52.2基线的预后因素.................................................................................................62.3伴随治疗和监护.................................................................................................63.有效性评估方法.......................................................................................................73.1验证试验中的主要终点.....................................................................................73.2验证试验中的次要终点（结束指标）.............................................................73.3探索试验中的有效性终点.................................................................................84.临床试验的策略和设计...........................................................................................84.1早期研究.............................................................................................................84.2主要有效性研究.................................................................................................94.3特殊人群的研究...............................................................................................105.临床安全性评估.....................................................................................................105.1不良事件的监测...............................................................................................105.2相互作用研究...................................................................................................11-2-急性呼吸窘迫综合征患者治疗药物临床研究指导原则执行概要本指南旨在为预防和治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的药物评价提供指导。本指南应结合指令2001/83/EC（修订本）以及所有其它相关文献（当前或将来在EU与ICH指南和条列中罗列的相关条目）阅读。尤其是以下指南或条例：z临床安全性数据管理指南ICHE2z支持药品注册的剂量反应资料ICHE4z药物临床试验质量管理规范ICHE6z支持特殊人群的研究指南：老年病学ICHE7z临床试验总体考虑指南ICHE8z临床试验统计原理ICHE9z临床试验中对照组的选择指南ICHE10z儿科患者用药临床研究指南ICHE11z药物相互作用研究指南CPMP/EWP/560/95z败血病治疗药物临床研究指南考虑要点（制订中）本指南的目的在于帮助那些处于ARDS治疗药物研发期间的申请者。假如其他方法经过合适论证的话，也可以采用。当前文件的范围限定在预防和治疗ARDS的药物治疗方面。不考虑潜在临床疾病的治疗。特别是，当前文件不涉及表现为全身炎症反应综合征的感染性疾病，如脓毒症（将在单独的文件中论述）。1.引言（背景）急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是急性肺损伤（ALI）的严重形式，具有极高的死亡率。按低氧血症的程度分为ARDS和ALI。1994年美国-欧洲共识会议给出了ALI/ARDS的定义，即伴随血管通透性增加的炎症扩散导致肺换气减少的综合征。左心房或肺毛细血管压力升高不能解释（与该疾病）相关的临床、影像和化验异常。该疾病可通过结合以下诊断标准证实：-有原发病（例如：脓毒症、烧伤）-3--急性发作-吸气末胸部X光示双侧浸润-肺动脉楔压≤18mmHg和/或缺少左心房高压的临床证据-ALI：患者适应标准通气后，稳定状态氧合指数（PaO2/FiO2之比）≤300-ARDS：患者适应标准通气后，稳定状态氧合指数（PaO2/FiO2之比）≤200该定义对ALI和ARDS进行了区分。患者动脉血氧分压与吸入氧浓度的比值等于或小于300，即认为是ALI；而具有严重低氧血症和比值等于或小于200的患者，则认为是ARDS。但是，即使满足这些诊断标准，也允许选择异质患者。ALI/ARDS的病因基于不同的潜在病理生理学机制。必须区分导致ARDS的直接（例如：伴有肺炎、吸入胃内容物(误吸)、吸入性损伤、溺水）和间接（例如：伴有脓毒症、多处创伤、多次输血、烧伤、急性胰腺炎、服药过量）因素。最常见的病因是脓毒症，约占全部病例的40％。复杂的病理生理学过程包括局部或全身刺激引起的肺内皮细胞和上皮细胞损伤，以及随后发生的肺通透性增加。呼吸急促、低氧血症和呼吸性碱中毒是ALI早期的典型临床表现，随后在24-48小时内可能出现弥散性肺部浸润和呼吸衰竭。尽早鉴别和治疗潜在疾病并结合积极的支持治疗极为重要。每年估计的ALI/ARDS发病率均不同，但都在1.5-34/100,000范围内。尽管重症医学不断发展，但病死率依然很高，在ARDS患者中病死率约为40％。约90％的死亡病例出现在前2－3周内。有不到10％的ARDS患者死于不可逆的呼吸衰竭。在发病（ARDS）3天后，多数死亡是多器官功能衰竭和/或脓毒症所致。伴有慢性肝病、非肺源性器官损伤、脓毒症和高龄的患者，死亡率较高。ALI/ARDS并发症的范围非常广泛。经常出现的并发症包括气压伤和容积伤、肺动脉高压、气胸和细菌感染。ALI/ARDS除引起肺衰竭之外，还可导致其它器官功能异常，包括肝脏、肾脏、脑、血液和免疫系统。这些器官功能衰竭可能与潜在疾病有关，也可能通过导致肺损伤的炎症性过程而发生。尽管最初的肺损伤非常严重，多数ARDS存活患者在最初的3至6个月内，肺功能可明显恢复。少数患者出现永久性肺功能下降。-4-预先存在的使易患ALI/ARDS的疾病包括慢性肺病、长期饮酒和老龄（尽管ALI/ARDS可发生在任何年龄）。性别对ALI/ARDS似乎没有影响。目前没有批准可用于治疗ARDS的药物。对ARDS患者使用监护支持治疗，包括为辅助通气（而制定的）各种策略。有证据表明，小潮气量（使平台压维持在尽可能低的水平）、充分应用呼气末正压（PEEP）可显著降低死亡率。高频通气、反比通气和俯卧位通气只能短期改善气体交换。多种药物治疗均未能提高存活率，包括糖皮质激素、表面活性物质、前列腺素E1、酮康唑、前列环素、一氧化氮和阿米三嗪。治疗ARDS的药物可局部给药（喷雾、通过支气管镜直接滴注[灌洗法]，或通过气管插管的导管）也可全身给药（例如：静脉给药）。ALI/ARDS重症监护标准和方法（例如：药物、监护及通气）在每个医生、转诊中心和地区之间有所不同。因为危重病患者治疗的多个方面缺乏有力的证据支持（因异质组患者的研究存在困难，如上文所述），基于个人观点的患者治疗差异和区域习惯差异也很常见。所有这些因素增加了ALI/ARDS人群的异质性程度。总之，应注意以下重要方面：高死亡率、存活者相对低的残疾率、试验人群的异质性、对照数据的需求、通气技术提高增加存活率的趋势、现有药物治疗失败对治疗结果的影响、伴随疾病的干扰作用和多器官衰竭。为了阐述这些困难，在将来的研究设计中必须发挥高度标准化的作用。此类临床试验的计划、协调、实施和评估具有很大的挑战性。2.患者特点和患者选择2.1纳入标准入选预防和治疗ARDS的新型药物的临床研究患者，必须满足上文描述的诊断标准。预防ARDS的临床研究中，患者应已经使用或准备使用机械通气（即自发性呼气末正压通气）。治疗ARDS的临床研究中，患者应该正接受机械通气。所有ALI/ARDS患者均可入选关键试验。但应区别出直接（原因导致的ARDS）和间接（原因导致的ARDS）。限制一种病因或最常见的ALI/ARDS（脓毒症、异物吸入（误吸）、烧伤等）-5-患者入选试验的数量可降低异质程度，但可能影响“预防和/或治疗ARDS”指征结果的普遍化。2.2基线的预后因素在基线应报告下列预后因素，并在设计和分析时予以考虑：zARDS的潜在病因-ALI/ARDS是以不同的直接和/或间接损伤（如上文所述）为基础病因的高度异质的综合征。ALI/ARDS的多方面病因可对预后产生重要影响。间接病因（导致的ARDS/ALI）涉及更多器官，死亡率高于直接病因组。此外，不能期望不同病因的ALI/ARDS患者对相同治疗产生近似的反应。因此，对直接和间接原因导致的急性肺损伤患者应预先进行随机化分层和分析。z功能评估指标-可根据修订的Murray肺损伤评分量表对ALI/ARDS的严重程度进行评分，该量表采用多个容易测量的临床指标：胸部X线片、低氧血症、呼气末正压和肺顺应性（基于身高而非体重）。此外，某些需要进一步验证的描述性和预后性评分也被用来描述疾病的严重程度和评估预后。如SOFA（序贯性器官衰竭评分）、MODS（多器官功能障碍综合征）、APACHE（急性生理和慢性健康评估）、SAPS（简化急性生理评分）。由于这些协变量对结局有重要影响，应该考虑随机分层，在小样本量或中等样本量研究中尤为如此。治疗组之间显著的基线差异（重要的预后因素），使对数据的解释变得困难或不能解释。2.3伴随治疗和监护为了降低异质程度，（我们）应设计验证试验，并在验证实验中使