急性心血管疾病及卒中患者的用药失误——一份来自美国心脏协会的科学

563中国卒中杂志2010年7月第5卷第7期・指南与规范・急性心血管疾病及卒中患者的用药失误——一份来自美国心脏协会的科学声明（第二部分）白莹1，王春育2作者单位1271000山东省泰安市山东泰山医学院2004级临床医学与英语专业本科2中国卒中杂志编辑部通信作者王春育[e-mail]【关键词】心血管疾病；卒中；用药失误；指南；美国（上接第6期第490页）6各种疾病用药失误的发生风险因素6.1急性冠脉综合征（Acutecoronarysyndrome，ACS）在这类疾病中最常见的用药失误类型包括用药剂量失误（包括未将肾功能损害考虑在内）、用药遗漏（未给药或未恢复治疗），以及错误计算患者体重。在ST段抬高型心肌梗死（STsegmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）患者中，因住院期间立即再灌注治疗使用率、阿司匹林、氯吡格雷、血管紧张素转换酶抑制剂、β-阻滞剂及他汀类药物使用率相对低，遗漏失误发生非常多。对于在STEMI患者紧急给予静脉注射β-阻滞剂的治疗方法，指南已发生了变化。因为在静脉内应用β-阻滞剂可提高心源性休克的发生，目前指南建议在有心力衰竭征象的患者和有可能进展为心力衰竭的患者中避免应用这一治疗方案。对有心力衰竭证据的患者静脉内应用β-阻滞剂，曾经可能被看作遗漏失误，而现在则可能被认定为用药失误，因为这增加了心源性休克的风险。非STEMI患者往往是患有严重合并症的、肾功能恶化的且大部分是女性的高龄人群。正是因为这些特点，当未能正确的调整用药剂量时，患者易发生药物不良反应。CRUSADE（CanRapidRiskStratificationofUnstableAnginaPatientsSuppressAdverseOutcomesWithEarlyImplementationoftheACC/AHAGuidelines）国家质量改进计划中的一份综合分析评估了在药物过量的非ST段抬高的ACS患者中，42%曾使用抗凝血酶剂的患者接受过至少1次超过推荐剂量的起始剂量。剂量易过多的药物包括普通肝素（33%），低分子肝素（14%）及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（27%）。与剂量过多有关的因素包括高龄、女性、肾功能不全、低体重、糖尿病及充血性心力衰竭。据估计，在这部分人群中所有大出血的患者有15%是由剂量过多引起的。急性心肌梗死患者最新的质量指标包括肝素、低分子肝素及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂过量的发生频率；患者的医疗管理中氯吡格雷使用遗漏；以体重为基础的肝素剂量治疗规范；以及能够追踪抗凝血剂相关的出血事件。系统的方法以提高对指南的遵守度，如美国心脏协会（AmericanHeartAssociation，AHA）的循证指南，强调减少用药中的遗漏失误及委托失误。下面的内容重点强调ACS患者中与具体药物有关的失误（表1）。6.1.1抗血小板剂阿司匹林与其他抗血小板剂和抗凝血酶剂合用时，其剂量应为多少是一个重要论题。第二项心肌梗死存活国际研究（TheSecondInternationalStudyofInfarctSurvival，ISIS-2）阿司匹林的使用剂量为162.5mg，然而在美国最常用的处方剂量是325mg。观测数据表明，对出院的ACS患ChinJStroke,July2010,Vol5,No.7564表1ACS患者中常见的用药失误药物失误类型使用原因可预防的不良反应指南建议阿司匹林使用不足；误用（剂量失误）预防原发性或继发性梗死血栓形成或出血风险增加区分阿司匹林过敏与不耐受，服用氯吡格雷时酌情减量β-阻滞剂过度使用；误用（剂量、患者选择及用药时机失误）预防再梗死及心律失常心源性休克、心动过缓风险增加STEMI合并高血压、肺淤血或PR间期延长及心源性休克高危患者肝素误用（剂量、监测、处方及抄录失误）预防早期再梗死及梗死进展出血并发症风险增加以体重计算的剂量尤其与纤溶药及GPIIb/IIIa合用时应注意剂量低分子肝素误用（剂量、监测、处方失误）预防原发性及继发性梗死血栓形成及出血并发症风险增加肥胖及肾功能不全患者应注意剂量，STEMI患者确保正确剂量（IV或皮下注射）小分子GPIIb/IIIa抑制剂误用（剂量、监测、处方及抄录失误）预防早期再梗死及梗死进展血栓形成及出血并发症风险增加应用依替巴肽（肌酐清除率＜50ml/min）及替罗非班（肌酐清除率＜30ml/min)的肾功能不全患者应酌情减量。肥胖患者应使用推荐剂量直接凝血酶抑制剂误用（剂量失误）预防原发性及继发性梗死血栓形成及出血并发症风险增加肾功能不全患者（肌酐清除率＜30ml/min)使用比伐卢定应遵照推荐剂量酌减。PCI患者剂量不同及ACS患者药物治疗不同Ⅹa因子抑制剂误用（剂量失误）预防原发性及继发性梗死血栓形成及出血并发症风险增加肌酐清除率＜30ml/min时禁用磺达肝素纤溶剂用药不充分（遗漏失误）；误用（剂量、患者选择及用药时机）预防梗死进展再灌注失败；出血并发症风险增加与恰当的纤溶药物合用（如避免与替尼普酶及t-PA合用）注：IV表示静脉内；PCI表示经皮冠状动脉介入；t-PA表示组织纤溶酶原激活剂者使用低剂量的阿司匹林（81mg）可能更安全，尤其是与氯吡格雷或普拉格雷合用时。虽然在直接经皮冠状动脉介入治疗中使用高剂量阿司匹林可能很重要，但与氯吡格雷合用时低剂量阿司匹林可能更恰当，因为大剂量可能会导致更多出血。虽然最近氯吡格雷最佳负荷剂量降低心血管事件再发/介入治疗的最佳抗血小板策略（ClopidogreloptimalloadingdoseUsagetoReduceRecurrentEveNTs/OptimalAntiplateletStrategyforInterventionS，CURRENT-OASIS）-7试验的结果发现，在一个ACS患者群体中分别使用低剂量与高剂量阿司匹林，30d后患者中发生缺血或出血的比例并无差别，但这个研究没有评估双联抗血小板维持治疗中阿司匹林对远期出血风险的影响。另一个关于阿司匹林用药的复杂方面是患者对阿司匹林过敏。虽然3%～4%的患者已被确定为不耐受阿司匹林，进一步的评估显示只有一半患者真正对阿司匹林过敏。当患者仅因对阿司匹林不耐受而停止服用阿司匹林导致遗漏失误的发生，这本来是可以通过准确报告而避免的。对于已确定对阿司匹林过敏的患者，脱敏疗法也许是比遗漏更让容易被患者愿意接受的第二种选择。最近有报道ACS患者氯吡格雷遗漏的频率。使用氯吡格雷治疗的非STEMI患者在24h内未尽早进行经皮冠状动脉介入的比例从2002年30%上升至2005年50%。住院调整死亡率在使用氯吡格雷治疗的患者中较低。静脉内使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂是ACS患者治疗上的一个重要进展。即使是在多样随机试验，女性及老年人出血率较高。在女性患者中观察到，多达1/4的出血风险是可以避免的而且是由剂量过多引起的。接受糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗的女性患者比男性患者更可565中国卒中杂志2010年7月第5卷第7期能发生用药过量（46%∶17%，P＜0.0001）。6.1.2纤维蛋白溶解剂据报道，纤溶剂在STEMI患者中剂量失误的发生率为5%～12%。目前常用的纤溶药物包括链激酶、组织纤溶酶原激活剂（阿替普酶）、瑞替普酶及替奈普酶，每一种药物的剂量有显著差别。全面应用多种策略以开放阻塞性冠状动脉研究（theGlobalUseofStrategiesToOpenoccludedarteries，GUSTO）Ⅰ试验中链激酶剂量失误发生率为13.5%，阿替普酶为11.5%。重要的是，发生用药失误的纤溶剂组和安慰剂组30天死亡率都很高。相反，在应用双倍量瑞替普酶及单剂量替奈普酶的患者剂量失误明显减少。在新型溶栓药物安全性和疗效评估研究-2（ASsessmentoftheSafetyandEfficacyofaNewThrombolytic，ASSENT-2）中，使用阿替普酶的患者剂量失误的发生率为4.9%，替奈普酶为3.6%。使用替奈普酶治疗的患者，3.1%发生剂量不足，1.5%为过量。与接受恰当剂量治疗的患者相比，发生剂量不足或过量的患者常常是高龄、女性、低体重、低收缩压及Killip分级较高的患者，而这些都属于高危因素。在对这些混杂的基线特征进行调整后，阿替普酶过量不再与高死亡率、院内卒中或院内大出血相关。即使考虑到这些混杂变量，纤溶剂治疗窗仍然较窄，因此用药失误时仍存在产生不良后果的潜在危险。重要的是，虽然需要将纤溶剂剂量失误最小化，但把失误相关不良后果直接归因于剂量失误时应当谨慎。纤溶药物剂量失误可反映出导致死亡率升高的其他制度及执行缺陷。6.1.3抗凝血剂在可预防及潜在的药物不良事件中，抗凝血剂所引起的分别占4%和10%。在现阶段医疗实践中，约一半（49%）接受纤溶剂治疗的STEMI患者使用普通肝素过量。在女性尤其是低体重女性患者剂量过量更常见。使用过量肝素治疗的患者大出血及输血风险较大。美国心脏病学会（AmericanCollegeofCardiology，ACC）/AHA指南推荐在非STEMI及STEMI（使用纤溶药物）ACS患者应根据体重计算普通肝素剂量。其推荐起始剂量：静脉推注剂量为60U/kg（最大剂量为4000U），静脉滴注剂量为12U・kg-1・h-1（最大剂量为1000U/h）。ACS患者普通肝素剂量失误的一个重要原因是对急性肺栓塞患者推荐剂量较高（起始静脉推注80U/kg，最大剂量为5000U；静脉滴注18U・kg-1・h-1，最大剂量1300U/h），而在卒中患者缺乏静脉推注推荐剂量。CRUSADE质量改进计划显示，35%的患者在根据体重调整了普通肝素静脉推注或滴注剂量后仍然过量。与此充分相关的因素是高龄及女性。大出血的发生率与普通肝素静脉推注或滴注的剂量呈正比。这些资料表明应当密切关注体重相关剂量而不是使用标准推注及滴注方案。依诺肝素同时根据体重及肌酐清除率来调整剂量。STEMI患者或经皮冠状动脉介入患者依诺肝素给药方式包括静脉内和皮下给药。当ACS患者在急诊科（EmergencyDepartment，ED）或院外治疗后又转到心脏导管室或其他场所进一步治疗时，依诺肝素给药方式的不同可能会产生混乱。因为没有广泛应用的实验室即时检验来评估依诺肝素（与普通肝素活性凝血时间相比）、低分子肝素（当难以确定剂量及给药途径时，剂量失误可能会增加）的抗凝作用水平及给药时间。CRUSADE质量改进计划中，使用依诺肝素治疗的患者中有19%接受过过量的药物，然而29%接收过低于推荐剂量的药物。没有接受恰当剂量尤其那些使用过量药物的患者，的确产生了不良后果。而且，与接受推荐剂量的患者相比，接受过量药物的患者通常是高龄、身材瘦小、女性患者。目前，还没有足够的信息显示其他抗凝剂的剂量失误，如磺达肝素和比伐ChinJStroke,July2010,Vol5,No.7566卢定都是根据肾功能调整剂量。最近，国家患者安全目标联合委员会的2008年目标旨在提高住院患者抗凝治疗的安全性（表2）。6.1.4他汀类药物他汀类药物的用药遗漏失误在ACS患者中常见。与治疗ACS的其他种类药物相似，在医院内开始他汀类药物的治疗可改善患者结局及提高长期依从性。例如，辛伐他汀、阿伐他汀和洛伐他汀（但不包括帕伐他汀和罗苏伐他汀）是3A4、3A5和3A7P450等细胞色素的代谢底物。细胞色素抑制剂（如地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮、克拉霉素及酮康唑）相互作用可提高他汀类药物浓度，然而肝酶诱导剂（如苯妥英锌、匹格列酮、曲格列酮、利福平及圣约翰草）通过肝代谢，可能会降低他汀类药物水平。最近，美国药品食品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）发布了一份警报，指出辛伐他汀和胺碘酮同服时会产生剂量依赖的相互作用。虽然自2002年辛伐他汀药物说明中就包含此内容，但报告仍继续报道是因为，辛伐他汀与胺碘酮同服时浓度会升高；当辛伐他汀每日用量超过20mg会提高横纹肌溶解的危险性而危及生命。胺碘酮、维拉帕米和环孢霉素可使辛伐