性激素及避孕药

2019/8/171性激素与口服避孕药GonadalHormonesandOralContraceptives广东药学院药科学院药理教研室2019/8/172目的与内容熟悉性激素的分类熟悉雌性激素、雄性激素、同化激素的生成、调节、作用、应用与不良反应了解月经周期，及其与雌性激素的关系掌握雌激素与黄体酮的临床应用掌握常用口服避孕药的分类、作用、应用及不良反应2019/8/173重点雌激素类药的作用与临床应用孕激素类药的作用与临床应用同化激素类药的作用口服避孕药的分类、作用与临床应用2019/8/174难点性激素的生理（合成、调节）月经与女性激素的关系口服避孕药的应用注意事项2019/8/175性激素GonadalHormones定义：为性腺分泌的激素，包括雌激素、孕激素和雄激素。临床用其人工合成品及衍生物。性激素的分泌调节：受下丘脑-腺垂体的调节。性激素对下丘脑及腺垂体的分泌功能有反馈调节作用，以维持性激素的动态平衡。包括三种途径：长反馈、短反馈、超短反馈。2019/8/176性激素的作用机制性激素与其相应受体结合而发挥作用。性激素受体也存在于细胞核内。与皮质激素受体相似，性激素与其受体结合后，作用于DNA，影响转录和蛋白质合成，产生效应。2019/8/177雌激素天然雌激素由卵巢分泌的雌二醇（estradiol），从孕妇尿中提取的雌酮（estrone）和雌三醇（estriol）等2019/8/178人工合成雌激素合成雌激素为非甾体类雌激素，如己烯雌酚（diethylstilbestrol）和己烷雌酚（hexestrol）及氯三芳乙烯等。半合成雌激素由甾体雌激素衍生而来，常用作避孕药，如炔雌醇（ethinylestradiol）、炔雌醚（quinestrol）及戊酸雌二醇（estradiolvalerate）等。ethinylestradioldiethylstilbestrol2019/8/179雌激素类药生理作用对未成年女性，雌激素能促进女性性征的发育和性器官的最后成熟。对成年妇女，参与月经周期形成；促进子宫内膜增生，增加子宫对缩宫素敏感性。还可使阴道上皮增生，浅表层细胞角化。2019/8/1710垂体GnRHGnRH从视上核释放至垂体前叶促性腺激素水平卵泡周期卵巢激素水平子宫内膜周期体温短反馈下丘脑长反馈月经期月经期分泌期月经与性激素的分泌和调节2019/8/17112019/8/17122019/8/1713药理作用大剂量：抑制下丘脑释放GnRH和垂体释放促性腺激素排卵，干扰催乳素作用、抗雄激素水钠潴留骨Ca2+沉积，加速骨骺闭合调血脂（降低低密度脂蛋白和胆固醇，增加高密度脂蛋白）降低糖耐量促进凝血对青春期生长发育有促进作用。2019/8/1714体内过程雌二醇口服吸收率低，故须注射给药。其代谢物大部分以结合型经肾排出，部分经胆汁排泄，并可形成肝肠循环。血浆蛋白结合率50%以上。己烯雌酚等合成品在肝内破坏较慢，口服效果较好，作用较持久。2019/8/1715临床用途绝经期综合征功能性子宫出血卵巢功能不全、闭经、乳房胀痛前列腺癌、晚期乳癌、痤疮骨质疏松老年阴道炎、女阴干燥症、避孕2019/8/1716不良反应常见食欲不振、恶心。从小剂量开始，逐渐增量，可减轻反应。长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血。故有子宫出血倾向及子宫内膜炎者慎用。注意排除恶性变。大剂量引起水钠潴留而导致水肿。肝功能不良者可致胆汁淤积性黄疸。高血压、肾功能不良者慎用或禁用。2019/8/1717氯米芬氯米芬（Clomifene）与己烯雌酚的化学结构相似有较强的抗雌激素作用和较弱的雌激素活性，为雌激素受体的部分激动药。它能促进腺垂体分泌促性腺激素，诱发排卵。临床用于功能性不孕症、功能性子宫出血、月经不调、乳房纤维囊性疾病和晚期乳腺癌等。长期大剂量应用可引起卵巢肥大，一般停药后可恢复。卵巢囊肿者禁用。2019/8/1718他莫西芬他莫西芬（Tamoxifen）有较强的抗雌激素作用和较弱的雌激素活性。能抑制乳腺癌细胞的生长，其作用机制可能是与雌二醇竞争与雌激素受体结合，抑制依赖雌激素的肿瘤细胞。临床应用治疗乳腺癌，对绝经后妇女晚期乳腺癌有特效。不良反应面部潮红、恶心、呕吐等。2019/8/1719孕激素类药天然孕激素为黄体酮（progesteron）。主要由黄体分泌，妊娠3个月后由胎盘大量分泌，直至分娩。2019/8/1720人工合成品甲地孕酮、甲羟孕酮、氯地孕酮、炔诺酮、炔诺孕酮、醋炔诺酮、双醋炔诺醇等。甲地孕酮醋炔诺酮2019/8/17211．促进子宫内膜增生2．抑制子宫收缩3．促进乳腺腺泡发育4．抑制排卵5．利尿6．升高体温孕激素类药—生理及药理作用2019/8/1722孕激素类药生理作用生殖系统：助孕、安胎。乳腺：促进腺泡生长，为哺乳做准备。药理作用大剂量使LH分泌减少，起到抑制排卵的作用。产生轻度升温作用。对代谢影响：为肝药酶诱导剂；对抗醛固酮；促蛋白质分解，增加尿素氮排泄。增加每分钟通气量，降低肺泡CO2分压。2019/8/1723体内过程黄体酮口服后，经胃肠和肝内迅速破坏，故需内注射或舌下给药。大部分与血浆蛋白结合。其代谢产物主要是孕二醇，多与葡萄糖醛酸结合，经肾排出。2019/8/1724临床应用先兆性及习惯性流产功能性子宫出血原发性痛经子宫内膜异位症：大剂量可使子宫内膜腺体萎缩良性前列腺肥大和前列腺癌闭经的诊断与治疗2019/8/1725不良反应较少，偶见恶心、呕吐、头晕、乳房胀痛及腹痛等。长期应用，可使子宫内膜萎缩，月经量减少，并易发生阴道真菌感染。大剂量progesterone可引起胎儿生殖器畸形。2019/8/1726抗孕激素类药凡能干扰孕酮合成和阻断孕酮作用的药物统称为抗孕激素类药。孕酮受体阻断药米非司酮（mifepristone）孕三烯酮（gestrinone）3β-羟甾脱氢酶（3β-SDH）抑制药达那唑（danazol）曲洛司坦（trilostane）环氧司坦（epostane）阿扎斯丁（azastene）。2019/8/1727Mifepristone为norethisterone的衍生物，为孕激素受体的阻断药。Mifepristone能拮抗progesterone对子宫内膜的作用，导致内膜脱落和月经出现，发挥抗着床作用。还可抑制垂体促性腺激素的合成、分泌并抑制排卵。另外，还具有抗糖皮质激素活性及较弱的雄激素活性。主要用于抗早孕、房事后避孕和诱导分娩。不良反应少，少数患者可发生子宫严重出血，偶有腹痛、恶心、呕吐、皮疹等。抗孕激素类药—米非司酮（mifepristone）2019/8/1728雄性激素药天然的雄激素主要是由睾丸间质细胞分泌的睾酮（testosterone）。临床多用人工合成的睾酮衍生物，如甲睾酮、丙酸睾酮、氟甲睾酮及苯乙酸睾酮等。2019/8/1729雄激素的分泌与调节下丘脑分泌GnRH垂体前叶分泌FSH和LHFSHLHInhibinTestosteroneTestosterone刺激精子生成(局部)睾丸支持细胞间质细胞作用于输精管及其他对睾丸酮敏感的部位仅对FSH仅对LH2019/8/1730生理及药理作用生殖系统促进男性生殖器官和第二性征的发育。大剂量可抑制垂体分泌促性腺激素、抗雌激素同化作用促进蛋白质的合成（同化作用），抑制蛋白质的分解（异化作用），使肌肉增长，体重增加，降低氮质血症。骨髓造血功能较大剂量的雄激素可以刺激骨髓造血功能，特别是红细胞生长加速。2019/8/1731体内过程睾丸酮（Testosterone）口服吸收后大部分在肝内迅速破坏而失效。其主要代谢产物与葡萄糖醛酸结合，随尿排出。甲基睾丸酮（Methyltestosterone）不易被肝脏破坏，可口服，也可舌下给药。2019/8/1732临床应用睾丸功能不足功能性子宫出血乳腺癌、卵巢癌和子宫肌瘤再生障碍性贫血2019/8/1733不良反应女性患者长期应用可引起男性化。偶见胆汁淤积性黄疸。因雄激素有水钠潴留作用（水、钠、钙、磷潴留），故肾炎、肾病综合征、高血压及心力衰竭患者慎用。孕妇及前列腺癌患者禁用。2019/8/1734同化激素类药物主要有苯丙酸诺(nandrolonephenylpropionate)龙葵酸诺龙司坦唑醇（stanozolol）美雄酮（methandienone，去氢甲睾酮）苯丙酸诺司坦唑醇美雄酮2019/8/1735作用同化作用较强，雄激素样作用较弱主要用于蛋白质吸收不足或分解亢进或蛋白质损失过多的患者。也可用于糖皮质激素引起的负氮平衡。2019/8/1736用途蛋白质合成不足、分解亢进、损失过多不良反应长期应用可引起水钠潴留，女性患者可发生男性化，偶见胆汁淤积性黄疸。肾炎、心力衰竭及肝功能不良者慎用。孕妇、高血压及前列腺癌患者禁用。2019/8/1737避孕药生殖过程精子和卵子的形成、成熟、排放、受精、着床及胚胎发育避孕：凡能阻碍生殖过程中任何一个环节，都可达到避孕或终止妊娠的目的。2019/8/1738避孕药（contraceptives）是指阻碍受孕或防止妊娠的一类药物。分类主要抑制排卵避孕药抗着床避孕药男性避孕药外用避孕药2019/8/1739主要抑制排卵的避孕药多为不同类型的雌激素与孕激素配伍组成的复方制剂药理作用（不受月经周期的限制）抑制排卵：通过抑制GnRH的释放，同时减少FSH和LH的分泌抗着床作用：抑制子宫内膜的增殖使子宫颈粘液粘稠度增加影响子宫和输卵管的运动2019/8/1740分类短效口服避孕药从月经周期第5d开始，每晚服药1片，连服22天，不能间断。一般于停药后2～4天就可以发生撤退性出血，形成人工月经周期。长效口服避孕药是以长效雌激素类药物为主，配伍不同孕激素类而阻成的复方片剂。月经来潮起第5天服1片，最初间隔20天，以后每月服1片。2019/8/1741长效注射避孕药复方甾体长效注射剂：如复方己酸孕酮注射液和复方甲地孕酮注射液单纯孕激素长效注射剂，如甲孕酮(methylprogesterone)微晶水混悬液多相制剂双相片或三相片植入剂、缓释剂2019/8/1742不良反应类早孕反应子宫不规则性出血或闭经乳汁减少、乳房肿块凝血功能亢进可诱发血栓性静脉炎、肺栓塞等，应予注意。轻度损害肝脏2019/8/1743药物相互作用肝药酶诱导剂可影响避孕效果。长期口服广谱抗生素，可妨碍雌激素肠道重吸收，而影响避孕效果。与抗凝血药合用可降低双香豆素类药的抗凝血作用。避孕药可使三环类抗抑郁药代谢减慢，合用时宜减少后者剂量。2019/8/1744抗着床避孕药也称探亲避孕药作用主要使子宫内膜发生各种功能和形态变化，使之不利于受精卵着床。一般用法14日内，于同居当晚或事后服用，连服14日。超过14日，应在此基础上，接服Ⅰ号、Ⅱ号避孕药主要优点不受月经周期的限制，均可影响受精卵着床。2019/8/1745男性避孕药-棉酚棉酚（gossypol）是从棉花根、茎和种子中所提取的一种黄色酚类物质。药理作用作用于睾丸细精管的生精上皮，使精子数量减少，直至无精子，停药后可逐渐恢复。不良反应较少见。极少人发生低血钾无力症状。长期使用能产生永久性不育，因而限制其推广使用。2019/8/1746复习思考题1.简述雌激素的临床应用。2.简述孕激素的临床应用。3.简述口服避孕药的分类和不良反应。