性激素类药物

性激素类药及避孕药北京协和医学院药理学系叶菜英2019/8/172性激素类药及避孕药•雌激素类药及雌激素拮抗药•孕激素类药•雄激素类药和同化激素类药•避孕药2019/8/173性激素分类•雌激素•孕激素•雄激素2019/8/174女性激素的分泌（A）与调节（B）示意图2019/8/175【化学】性激素属甾体（steroids）激素，其基本结构是甾体核。2019/8/176雌激素类药来源【来源】•天然雌激素：雌二醇（estradiol,E2）•代谢产物：雌酮（estrone,E1）和雌三醇（estriol,E3）等•雌激素类药物：炔雌醇（ethinylestradiol）、炔雌醚（quinestrol）及戊酸雌二醇（estradiolvalerate）等•非甾体类药物：已烯雌酚（diaethylstilbestrol；乙菧酚，stilbestrol）2019/8/177雌激素类药体内过程【体内过程】•天然雌激素可经消化道吸收，但易在肝破坏，需注射给药。•在血液中大部分与性激素结合球蛋白结合，也可与白蛋白非特异性地结合。•部分以葡萄糖醛酸及硫酸结合的形式从肾脏排出，也有部分从胆道排泄并形成肝肠循环。•人工合成的炔雌醇、炔雌醚或已烯雌酚等在肝内破坏较慢，口服效果好，作用较持久。•油溶液制剂或与脂肪酸化合成酯，作肌内注射，可以延缓吸收，延长其作用时间。•炔雌醚在体内可贮存于脂肪组织中，口服一剂作用可维持7～10天。2019/8/178雌激素类药【生理及药理作用】•对未成年女性：促使女性第二性征和性器官发育成熟。•对成熟女性：保持女性性征，并参与形成月经周期。增强子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。同时使阴道上皮增生，浅表层细胞角化。•较大剂量时，可作用于下丘脑-垂体系统，抑制GnRH的分泌，发挥抗排卵作用。并能抑制乳汁分泌，是在乳腺水平干扰催乳素的作用所致。此外还有对抗雄激素的作用。•影响水盐代谢：有轻度水、钠潴留作用，使血压升高。能增加骨骼钙盐沉积，加速骨骺闭合。促进青春期生长发育。预防绝经期妇女骨质丢失。•其他：降低低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白。也使糖耐量降低。尚有促进凝血作用。2019/8/179雌激素类药【临床应用】•绝经期综合征：绝经期综合征是更年期妇女因雌激素分泌减少，而垂体促性腺激素分泌增多，造成内分泌平衡失调的现象。雌激素可抑制垂体促性腺激素的分泌从而减轻各种症状。绝经期和老年性骨质疏松症可用雌激素与雄激素合并治疗。除绝经期综合征外，老年性阴道炎及女阴干枯症等，局部用药也能奏效。•卵巢功能不全和闭经：原发性或继发性卵巢功能低下患者以雌激素替代治疗，可促进外生殖器、子宫及第二性征的发育。与孕激素类合用，可产生人工月经周期。•功能性子宫出血：可用雌激素促进子宫内膜增生，修复出血创面，也可适当配伍孕激素，以调整月经周期。2019/8/1710雌激素类药【临床应用】•乳房胀痛及退乳：部分妇女停止授乳后可发生乳房胀痛，可用大剂量雌激素制剂抑制乳汁分泌，克服胀痛，俗称回奶。•晚期乳腺癌：绝经五年以上的乳腺癌可用雌激素制剂治疗，缓解率可达40%左右。但绝经期以前的患者禁用，因这时反可能促进肿瘤的生长。•前列腺癌：大剂量雌激素类可使症状改善，肿瘤病灶退化。这是其抑制垂体促性腺激素分泌，使睾丸萎缩而抑制雄激素的产生所致，也有抗雄激素的作用参与。•痤疮：青春期痤疮是由于雄激素分泌过多所致，故可用雌激素类治疗。•避孕：与孕激素合用2019/8/1711雌激素类药【不良反应及注意事项】•常见恶心、食欲不振，早晨较多见。如从小剂量开始，逐渐增加剂量可减轻反应；反应发生后减少剂量也可减轻反应；注射剂此种反应较轻。•长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血，故有子宫出血倾向者及子宫内膜炎患者慎用。•肿瘤患者（前列腺癌和绝经期后乳腺癌除外）不用。本药在肝灭活，并可能引起胆汁郁积性黄疸，故肝功能不良者慎用。2019/8/1712雌激素拮抗药•竞争性拮抗雌激素受体。氯米芬（clomiphene，氯酜酚胺）：与已烯雌酚的化学结构相似。•本品有较弱的雌激素活性，能与雌激素受体结合，发挥竞争性拮抗雌激素的作用。•它能促进人的垂体前叶分泌促性腺激素，从而诱使排卵；这可能是因阻断下丘脑的雌激素受体，从而消除雌二醇的负反馈性抑制。•用于不孕症和闭经，乳房纤维囊性疾病和晚期乳癌等。•连续服用大剂量可引起卵巢肥大，故卵巢囊肿患者禁用。2019/8/1713孕激素类药【来源】•孕激素（progestogens）主要由卵巢黄体分泌，妊娠3～4个月后，黄体逐渐萎缩而由胎盘分泌代之，直至分娩。•天然孕激素为黄体酮（孕酮，progesterone）含量很低。•临床应用的是人工合成品及其衍生物。2019/8/1714孕激素类药分类•17α-羟孕酮类：从黄体酮衍生而得。如醋酸甲羟孕酮（醋酸甲孕酮，安宫黄体酮，medroxyprogesteroneacetate）、甲地孕酮（megestrol）、氯地孕酮（chlormadinone）和羟孕酮已酸酯（17α-hydroxyprogesteronecaproate）。•19-去甲睾丸酮类：从妊娠素衍生而得。如炔诺酮（norethisterone,norethindrone,norlutin）、双醋炔诺醇（etynodioldiacetate）、炔诺孕酮（18甲基炔诺酮，甲基炔诺酮，norgestrel）等。2019/8/1715孕激素类药【体内过程】•黄体酮口服后在胃肠及肝迅速破坏，效果差，故采用注射给药。•血浆中的黄体酮大部分与蛋白结合，游离的仅占3%。•其代谢产物主要与葡萄糖醛酸结合，从肾排出。•人工合成的炔诺酮、甲地孕酮等作用较强，在肝破坏较慢，可以口服，是避孕药的主要成分。•油溶液肌内注射可发挥长效作用。2019/8/1716孕激素类药【生理及药理作用】•生殖系统：–当月经后期，在雌激素作用的基础上，使子宫内膜继续增厚、充血、腺体增生并分支，由增殖期转为分泌期，有利于孕卵的着床和胚胎发育。–抑制子宫的收缩，并降低子宫对缩宫素的敏感性。–一定剂量可抑制垂体前叶LH的分泌，从而抑制卵巢的排卵过程。–可促使乳腺腺泡发育，为哺乳作准备。•代谢：竞争性对抗醛固酮，从而促进Na+和Cl-的排泄并利尿。•升高体温：有轻度升高体温作用，使月经周期的黄体相基础体温较高。2019/8/1717孕激素类药【临床应用】•功能性子宫出血：因黄体功能不足。所致子宫内膜不规则的成熟与脱落而引起子宫出血时，应用孕激素类可使子宫内膜协调一致地转为分泌期，故可维持正常的月经。•痛经和子宫内膜异位症：可抑制排卵并减轻子宫痉挛性收缩从而止痛，也可使异位的子宫内膜退化。与雌激素制剂合用，疗效更好。•先兆流产与习惯性流产：由于黄体功能不足所致的先兆流产与习惯性流产，孕激素类有时可以安胎，但对习惯性流产，疗效不确实。19-去甲睾酮类具雄激素作用，可使女性胎儿男性化，故不宜采用，黄体酮有时也可能引起生殖性畸形，须注意。•子宫内膜腺癌、前列腺肥大和前列腺癌2019/8/1718孕激素类药【不良反应】•不良反应较少，偶见头晕、恶心及乳房胀痛等。•长期应用可引起子宫内膜萎缩，月经量减少，并易发阴道真菌感染。•19-去甲睾酮类大剂量时可致肝功能障碍。2019/8/1719雄激素类药【来源】•天然雄激素（androgens）主要是睾丸间质细胞分泌的睾酮（睾丸素，testosterone）。•一些新衍生物，临床常用的为甲睾酮（android；甲基睾丸素，methyltestosterone）、丙酸睾酮（andronate；丙酸睾丸素，testosteronepropionate）和苯乙酸睾酮（苯乙酸睾丸素，testosteronephenylacetate）。2019/8/1720雄激素类药【体内过程】•睾酮口服易吸收，但在肝被迅速破坏，因此口服无效。•大部分与蛋白结合。代谢物与葡萄糖醛酸或硫酸结合失去活性，经尿排泄。•也可作成片剂植于皮下，吸收缓慢，作用可长达6周。•睾酮的酯类化合物极性较低，溶于油液中肌内注射后，吸收缓慢，持续时间也较长，例如丙酸睾酮一次肌内注射可维持2～4天。•甲睾酮不易被肝脏破坏，口服有效。也可舌下给药。2019/8/1721雄激素类药【生理及药理作用】•生殖系统：促进男性性征和生殖器官发育，并保持其成熟状态。睾酮还可抑制垂体前叶分泌促性腺激素（负反馈），对女性可减少雌激素分泌。尚有抗雌激素作用。•同化作用：雄激素能明显地促进蛋白质合成（同化作用），减少氨基酸分解（异化作用），使肌肉增长，体重增加，降低氮质血症，同时出现水、钠、钙、磷潴留现象。•骨髓造血功能：在骨髓功能低下时，大剂量雄激素可促进细胞生长。是促进肾脏分泌促红细胞生成素所致，也可能是直接刺激骨髓造血功能。2019/8/1722雄激素类药【临床应用】•睾丸功能不全：无睾症或类无睾症（睾丸功能不全）时，作替代疗法。•功能性子宫出血：利用其抗雌激素作用使子宫平滑肌及其血管收缩，内膜萎缩而止血。对严重出血病例，可用已烯雌酚、黄体酮和丙酸睾酮等三种混合物作注射，以收止血之效，停药后则出现撤退性出血。•晚期乳腺癌：对晚期乳腺癌或乳腺癌转移者，采用雄激素治疗可使部分病例的病情得到缓解。这可能与其抗雌激素作用有关，也可能通过抑制垂体促性腺激素的分泌，减少卵巢分泌雌激素。此外，雄激素尚有抗催乳素刺激乳腺癌的作用。治疗效果与癌细胞中雌激素受体含量有关，受体浓度高者，疗效较好。2019/8/1723雄激素类药【临床应用】•再生障碍性贫血及其他贫血：用丙酸睾酮或甲睾酮可使骨髓机能改善。•虚弱：（同化作用）小剂量治疗各种消耗性疾病、骨质疏松、生长延缓、长期卧床、损伤、放疗等情况。2019/8/1724雄激素类药【不良反应】•如长期应用于女性病人可能引起痤疮、多毛、声音变粗、闭经、乳腺退化、性欲改变等男性化现象。发现此现象应立即停药。•多数雄激素均能干扰肝内毛细胆管的排泄功能，引起胆汁郁积性黄疸。应用时若发现黄疸或肝功能障碍时，则应停药。【禁忌证及应用注意】•对孕妇及前列腺癌病人禁用。•因有水、钠潴留作用，对肾炎、肾病综合征、肝功能不良、高血压及心力衰竭病人也应慎用。2019/8/1725同化激素类药•临床应用雄性激素虽有较强的同化作用，但用于女性或非性腺功能不全的男性，常可出现雄激素作用，从而限制了它的临床应用。•因此，合成了同化作用较好，而雄激素样作用较弱的睾酮的衍生物，即同化激素（anabolicsteroids），如南诺龙（苯丙酸诺龙，nandrolonephenylpropionate）、司坦唑（stanozolol，康力龙）及美雄酮（methandienone，去氢甲基睾丸素）等。2019/8/1726同化激素类药•本类药物主要用于蛋白质同化或吸收不足，以及蛋白质分解亢进或损失过多等情况；如严重烧伤、手术后慢性消耗性疾病、老年骨质疏松和肿瘤恶液质等病人。服用时应同时增加食物中的蛋白质成分。是体育竞赛的一类违禁药。•长期应用可引起水钠潴留及女性轻微男性化现象。有时引起肝内毛细胆管胆汁郁积而发生黄疸。肾炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用，孕妇及前列腺癌病人禁用。2019/8/17272019/8/1728避孕药•使用避孕药是计划生育的一项重要措施。•生殖过程是一个复杂的生理过程，包括精子和卵子的形成与成熟、排卵、受精、着床以及胚胎发育等多个环节，阻断其中任何一个环节都可以达到避孕和终止妊娠的目的。这些环节多发生在女性体内，这使女性避孕药较男性避孕药发展为快。•与其他药物比较，避孕药有下列几个特点：①应用广，例如女用口服避孕药在目前全世界有数千万人使用；②服药时间长，可达10年以上；③对于安全度要求特别高；④一般药物的疗效达到70%～80%已算不错，避孕药则远非如此，目前应用的避孕药虽尚未能达到100%的疗效，但总要接近99%才算满意。2019/8/1729避孕药•主要抑制排卵的避孕药•抗着床避孕药•男性避孕药•外用避孕药2019/8/1730避孕药主要抑制排卵的避孕药【药理作用】•抑制排卵：现应用的女性避孕药以