心血管药理-抗血栓药

抗血栓药一、血栓形成的种类和机制血栓:动脉血栓(白血栓）静脉血栓(红血栓）影响血栓形成的主要因素:1.血管壁改变:内皮细胞损伤,抗栓↓2.血液成分改变:血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成3.血流改变:血流缓慢或停滞、漩涡形成BloodVesselInjuryIXIXaXIXIaXXaXIIXIIaTissueInjuryTissueFactorVIIVIIa＋TFⅡⅡaFibrinogenFibrinmonomerFibrinpolymerⅤIIIa内源性凝血系统外源性凝血系统肝素抑制的凝血因子维生素K拮抗剂抑制的凝血因子第一步：凝血酶原激活物的形成第二步：凝血酶的形成纤维蛋白原转化为纤维蛋白二、血栓的溶解纤溶酶原激活剂（t-PA,u-PA)纤溶酶原激活剂抑制物（PAI-1)纤溶酶原纤溶酶α2抗纤溶酶纤维蛋白纤维蛋白降解纤维蛋白溶解系统三、抗血栓药的分类抗凝血药抗栓抗血小板药溶血栓药溶栓抗血栓药的作用部位组织因子血凝瀑布凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白血栓形成血小板聚集激活GPIIb/IIIa胶原TXA2ADPATⅢAspirinTiclopidineClopidogrelGPIIb/IIIainhibitorsHirudinArgatrobanXaHeparinLMWHThrombo-lytics(一)抗凝血药Ⅰ.肝素类肝素(heparin)一种粘多糖硫酸酯，平均分子量15kD。特点:1.抗凝血作用迅速、强大,使ATⅢ灭活Ⅱa和Ⅹa的速率提高1000倍；体内体外均有效。2.抗血栓形成对静脉血栓显著,与抗凝、抗血小板、影响血管内皮功能、降低血粘度有关。3.其他：降血脂、抗炎、抗血管平滑肌增殖。4.口服不吸收，常静脉或皮下给药。抗凝机制与AT-Ⅲ结合，灭活凝血酶（Ⅱa）及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、XIIIa。HeparinⅫXIIaXIaIXaXaⅦaⅪⅨⅩⅦ，ⅢⅩ+++++Prothrombin(Ⅱ)Thrombin(Ⅱa)FibrininsolubleFibrinsolublefibrinogen++XIIIXIIIa+FibrinclotMechanismofheparinThisreactionhappensinnormalphysiologicalstate,butit’sveryslowandweak.Inthepresenceofheparin(whichactsasancatalyst),itwillbeacceleratedbymorethan1,000times应用：1.血栓栓塞性疾病：肺栓塞、深部静脉血栓。主要防止血栓形成与扩大。2.不稳定性心绞痛、AMI二级预防3.心血管手术或血液透析时防体外循环血栓形成存在问题:1.抗凝效果个体差异大,剂量难掌握2.需实验室监测部分凝血激酶时间（PTT）,防过量出血。3.治疗指数小4.不能口服5.作用不持久不良反应:1.血小板减少症5%，发生于用肝素1～4ｄ者轻，７～1０d者为免疫反应（肝素－PGF4－IgG复合物）。可逆。2.出血过量或与抗血小板药并用时易发3.骨质疏松、过敏、偶见皮肤坏死。低分子量肝素(lowmolecularweightheparine,LMWH)常用药:依诺肝素(enoxaparin)洛吉肝素(logiparin)洛莫肝素(looparin)替地肝素(tedelparin)Lowmolecularweightheparin肝素与低分子肝素主要特征比较特征肝素LMWH单糖数40~5013~22分子量（kDa）5~304~7平均（kDa）155生物利用度(iH)15%~20%95%活性抗FⅡa++++++抗FⅩa+++++++++抗FⅩa/抗FⅡa12~4活化纤溶作用++++致血小板减少++++出血+++被鱼精蛋白中和+++应用:同肝素,可用于肝素禁忌者。优点：1.抗栓作用强于抗凝作用，出血少。2.剂量易掌握,一般不需监测抗凝活性。3.作用时间长,sc每日1～2次4.促tPA释放，增强纤溶作用3.安全性较高,血小板减少症发生率低。Ⅱ.维生素K拮抗剂华法林(warfarin)、醋硝香豆素(acenocoumarol)、双香豆素(dicoumarol)抗凝机理:竞争性抑制VitK依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏合成。作用特点:(1)口服生物利用度高，仅体内有效(2)生效慢(2～7d),维持久。(3)用于血栓栓塞病可做维持治疗Ⅲ.凝血酶直接抑制剂水蛭素(hirudin)作用:(1)为凝血酶特异性抑制剂,与凝血酶1:1结合,灭活之。(2)抑制血小板聚集，抗血栓强。用于各种血栓性疾病重组水蛭素(recombinanthirudin)水蛭肽(hirulog)阿加曲班(argatroban)合成的凝血酶直接抑制剂,高亲合力与凝血酶催化部位结合,抑制其活性。抑制结合的凝血酶能力较LMWH高1000倍。生效迅速，由肝清除，不影响肾功能。与阿司匹林合用治疗急性脑血栓、外周动脉闭塞症、PTCA、AMI。达比加群酯（dabigatranetexilate）合成的非肽类直接凝血酶抑制剂。口服经胃肠道吸收，转化为有抗凝活性的dabigatran，结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白。药动学Tmax约2h,t1/28h,多次给药3天达Css，主要经肾排泄，CYP影响小，PPBR35%，不宜与其他药物产生相互作用。应用预防髋关节或膝关节置换术后静脉血栓形成，疗效与依诺肝素相似。直接凝血酶抑制剂的优点(1)抗凝不需ATⅢ,可用于缺乏ATⅢ又需抗凝治疗者。(2)不影响内皮细胞功能,不致血小板↓,血小板减少者抗凝可用。(3)对与纤维蛋白(或血块)结合的凝血酶也有抑制作用,抗栓强而持久。(4)抗凝弱于肝素,出血的不良反应少。(5)监测手段简便,可测凝血酶时间进行活性监测。(6)药物间相互作用少(7)sc、im生物利用度高,吸收完全,维持长。可口服者用药方便。Ⅳ.选择性FⅩa抑制剂利伐沙班（rivaroxaban)FⅩa活性位点的选择性抑制剂。直接、可逆、竞争性抑制FⅩa而阻止血栓形成。抑制FⅩa活性的作用与血浓度相关性高。给药后3h左右达最大抑制效果。BloodVesselInjuryIXIXaXIXIaXXaXIIXIIaTissueInjuryTissueFactorVIIVIIa＋TFⅡⅡaFibrinogenFibrinmonomerFibrinpolymer内源性凝血系统外源性凝血系统FⅩa抑制剂药动学口服吸收快，生物利用度达60%~80%。PPBR90%，用药后2.5~4h达Cmax，餐后给药Cmax更高，且AUC更大。空腹：808ug/h，餐后1107ug/h。消除半衰期7h，多剂量给药无明显蓄积。30%以原形由尿中排出，主要经CYP3A4代谢。口服用药，有剂量依赖性。5mg可抑制20%的FⅩa活性，60~80mg时其抑制率升至60%~75%，作用可持续8~12h。用于成人全髋或全膝关节置换术后预防静脉血栓形成。出血的不良反应低。开发中的口服FⅩa抑制剂ApixabanEribaxabanBetrixabanLY517717YM150(二)抗血小板药作用：抑制血小板粘附、聚集和释放，阻抑血栓形成。（1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物（2）增加血小板内cAMP的药物（3）抑制ADP活化血小板的药物（4）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药按作用机制分四类：Ⅰ.抑制血小板花生四烯酸代谢的药物PlateletmetabolismprocessmembranephospholipidPLA2AACOXendoperoxideTXA2TXA2synthetasePGI2PGI2synthetaseAC+-ATPcAMP5’-AMPPDEADP-Aspirin-Dipyridamole-Ridogrel-PGI2+环氧酶（COX）抑制剂阿司匹林(Aspirin,Asp)作用:1.抗血小板作用：机制:小剂量抑制血小板中COX-1，↓TXA2生成。血小板不能合成COX，Asp对其抑制作用可持续5～7d。而对EC的COX的抑制作用仅1～1.5d。2.防治AS性心脑血管病：作用(1)抗血小板聚集(2)抗血栓形成(3)改善受损血管EC功能：↑Ach的扩血管作用(4)保护LDL免被氧化应用:防治冠心病和缺血性脑血管病。不仅在抗栓疗法中居重要地位,亦是AMI溶栓治疗中必不可少的辅助药物。1．慢性稳定性心绞痛：瑞典SAPAT研究2000名稳定性心绞痛患者服Asp75mg/d，发生AMI和猝死较对照组↓34%。2．不稳定性心绞痛：5项临床研究，总人数3000余名，服Asp75mg/d～130mg/d，3个月或1年，AMI发生率和猝死率约↓50%。Asp对不稳定心绞痛的疗效显著优于肝素，两药并用优于Asp单用。3．AMI（1）治疗Asp为AMI溶栓治疗的常规辅助药。ISIS-2试验（17000例），Asp162.5mg/d服1个月，能显著降低血管性死亡率，未增加重度出血并发症。单用链激酶可降低血管性死亡率25%，并用Asp则降低42%。另对32个临床试验的分析，Asp显著降低冠脉再闭塞率和缺血性事件的再发生率。（2）二级预防①70000名心血管高危患者用Asp治疗，非致死性心梗的危险性↓1/3，血管性死亡危险性↓1/6。Asp与双嘧达莫并用，疗效↑。②20000名有MI病史者经Asp治疗2年，血管性事件的危险性↓。③46000名有MI病史者，在用ASP基础上加用氯吡格雷，心梗死亡率↓。（3）一级预防①40～84岁健康男性22000人，服Asp（325mg/d，隔日一次）5年预防AMI试验结果：Asp非常显著↓50岁以上人MI发生的危险性，但死亡率未降低。②5项一级预防研究的荟萃分析结果显示,小剂量阿司匹林使首次心肌梗死发生率降低32%。③2005年发表的女性健康研究(WHS)显示,小剂量阿司匹林使健康女性首次缺血性卒中发生率下降24%,老年女性心肌梗死和卒中发生率下降34%和30%。小剂量阿司匹林能显著降低心血管疾病高危患者心肌梗死的发病危险,可用于冠心病高危患者的一级预防。老年人若存在明确的心脏危险因子，可在医生指导下长期服用。4．缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作（1）急性期治疗IST、CAST试验证实，Asp可显著↓脑卒中患者再次发生脑血管意外，以及以死亡和非致死性脑卒中为综合终点的危险性，并不↑出血性脑卒中的危险性。（2）二级预防脑卒中或短暂性脑缺血发作者长期服Asp可↓脑卒中再发生的危险性，非致死性脑卒中和血管性事件亦↓。小剂量Asp与双嘧达莫合用，疗效↑。（3）一级预防妇女健康研究：隔日服Asp100mg，缺血性脑卒中明显↓（尤其65岁以上）。对于5年冠心病风险≥10%的人群,每预防1例心脑血管事件的花费分别为:阿司匹林3500英镑基本降压治疗(苄氟噻嗪+阿替洛尔)12500英镑强化降压治疗(苄氟噻嗪+阿替洛尔+依那普利)18300英镑辛伐他汀61400英镑氯吡格雷60000英镑2003年Marshall阿司匹林是拥有最多的循证医学证据、最广的适应证和最佳成本效益比的抗血小板药物。《新英格兰医学杂志》述评：“阿司匹林在防治心脑血管疾病的抗血小板治疗中处于基石(cornerstone)地位”。5．血管手术后维持血管通畅冠脉搭桥术后12h内服Asp100mg/d，连服1年。PTCA术后24h开始服Asp100mg/d，连服1年以上。临床应用剂量：AMI150～300mg预防心脑血管病75mg～150mg/d禁忌证：哮喘、胃溃疡、胃肠道出血、血友病、视网膜出血及CHF。阿司匹林抵抗服用阿司匹林的过程中发生心脑血管事件,或者血小板功能检测发现血小板聚集功能未达到相应的抑制状态。主要原因；剂量不足或患者依从性差（制剂质量、生物利用度，自行减少剂量或不能坚持长期服用）。其他原因:ADP等诱导血小板聚集途径；环氧酶-2的作用；合并应用其他非类固醇类抗炎药；花生四烯酸代谢酶的多态性和吸烟等。规范使用阿司匹林(