情景2制药工艺用水的制备

情景2制药工艺用水的制备任务工作过程项目一制药用水工艺流程项目二纯化水的制备项目三注射用水的制备1纯化水制备的工艺流程2注射用水制备的工艺流程3制药工艺用水主要是指制剂配制、使用时的溶剂、稀释剂及药品容器、制药器具的洗涤清洁用水。制药工艺用水因其水质和使用范围不同分为饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水。饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水，也可作为药材的提取溶剂。纯化水是指用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。其制备工艺流程见图3-1。项目1制药用水工艺流程超过滤预处理离子交换后处理纯化水预处理反渗透离子交换预处理反渗透EDI方法一：方法二：方法三：图3-1纯化水的制备工艺流程工作过程1纯化水的制备工艺流程注射用水是指纯化水经蒸馏所得的水，一般应在制备后12小时内使用。其制备工艺流程见图3-2。灭菌注射用水是指为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂原水过滤器高压泵混合树脂床紫外线灭菌纯化水储罐重蒸馏注射用水储罐预处理水储罐过滤器多介质机械过滤器一级反渗透器化学药品反冲化学药品85℃保温图3-2注射用水制备工艺流程工作过程2注射用水制备工艺流程注射用水和纯化水的区别：（1）在质量要求上：注射用水的质量要求更严格，除一般纯化水的检查项目如氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，还必须检查PH、铵盐、细菌、内毒素，而且微生物限度比纯化水严格；（2）在应用上：纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制，注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。项目1制药用水工艺流程一、常用制水设备1．电渗析器电渗析器一般由膜堆、电极、夹紧装置三大部件组成。其主要特点是除盐率比较任意（据需要可在30％～99％的范围内选择），能量消耗低，对环境无污染，装置设计灵活、使用寿命长、操作维修方便，但制得的水比电阻较低，水纯度不高，故一般多用于原水的预处理，常与离子交换树脂法联合使用。项目2纯化水的制备2．离子交换树脂装置离子交换树脂柱有阳床、阴床、混合床三种，离子交换树脂装置一般由阳床→（脱气塔）→阴床→混合床所构成。此法的主要优点是所得水的化学纯度高，设备简单，节约能量、成本低，但在去除热原方面，不如重蒸馏法可靠，故一般供洗涤用或用作制备注射用水的水源。3．反渗透装置（图3-3）反渗透装置主要有框板式、管式（管束式）、螺旋卷式及中空纤维式四种类型。此法的主要特点除了可以从水中除去有毒有机和无机污染外，还能保证完全消毒，完全能达到注射用水的质量要求，而且又比较经济，故美国药典ⅩⅠⅩ版（1975版）开始收载此法为制备注射用水的法定方法之一。项目2纯化水的制备制备注射用水一般采用二级反渗透装置才能彻底地除尽原水中杂质，使引出的纯化水符合注射用水的质量标准。反渗透技术是依靠大于渗透压的压力作用，通过膜的毛细管作用完成过滤过程；反渗透技术处理工艺包括前处理工艺，膜组件连接工艺和后处理工艺三部分组成：①前处理工艺又称预处理工艺，其目的是改善被处理水的质量，防止水中污染物对膜造成污染，延长膜的使用寿命，降低设备运行成本②组件连接方式常分为一级和二级连接，所谓一级连接是指经过一次加压进行膜分离，二级是指进料须经二次进行膜分离③后处理工艺：膜透过水又称淡水，由于膜不可能100％的截留所有的无机物和有机物，因此透过水必然有一些离子和气体，如Na＋、HCO3－、CO2等，如用于高纯度水还应进一步采用离子交换、脱气塔、紫外线、臭氧减菌等工艺作为透过水的后处理项目2纯化水的制备4．蒸馏水机（1）塔式蒸馏水机其主要特点是产量大、所得水的质量较好，但要消耗大量的能量和冷却水，且体积大，拆洗和维修较困难，故国外已趋淘汰，而国内许多药厂或医院药房仍在应用。（2）气压式蒸馏水机其主要特点是自动化程度较高；蒸发室内蒸汽压高，蒸汽与冷凝管内温差大，有利于清除热原，同时机内增设除雾器，可使蒸汽再次净化；气压式出水温度约30℃，需附设加热设备使水温达80℃，防止热原污染；不需冷却水；但其缺点是有传动和易磨损部件，维修量大，而且调节系统复杂，启动较慢（约45min），有噪音，占地大。项目2纯化水的制备（3）多效蒸馏水机（图3-4）多效蒸馏水机是由多个蒸馏水器串联（有垂直和水平串联两种）而成，通过多效蒸发、冷凝的办法分段截留去除各种杂质，可制得高质量的蒸馏水，热量得到充分利用，大大节省蒸汽和冷凝水，是一种经济适用的方法。图3-3反渗透（RO）纯水设备图3-4D系列多效蒸馏水机项目2纯化水的制备二、质量判断水质检测项目为：pH、氯化物、硫酸盐、铵盐、钙盐、二氧化碳、重金属、易氧化物、不挥发物、硝酸盐和亚硝酸盐、电导率。项目2纯化水的制备1、生产前准备①检查是否有清场合格标志，且在有效期内，若清场不合格，需重新进行清场，并经QA人员检查合格，填写合格证后，才能进入下一步操作；②检查设备、管路是否处于完好状态，设备是否有“合格”标牌、“已清洁”标牌，且在有效期内；③做好检查氯化物、铵盐、酸碱度的化验准备；④按《制水设备消毒规程》对设备、所需容器、工具进行消毒；⑤挂本次运行状态标志，进入操作。项目3注射用水的制备2、生产操作①按LDZ列管式多效蒸馏水机标准操作规程进行生产。（3）生产结束①按LDZ列管式多效蒸馏水机标准操作规程关闭设备；②在贮罐上贴标签，注明生产日期、操作人、罐号。③按《LDZ列管式多效蒸馏水机的清洁保养标准规程》、《制水车间清洁操作规程》对设备、房间、操作台面进行清洁消毒，经QA人员检验和合格，发清场和合格证，并填写清场记录表，见附表3－2。（3）记录如实填写各生产操作记录，见附表3－4。项目3注射用水的制备生产工艺管理要点1．操作设备必须严格执行标准操作规程。2．压力泵不得无水空转。3．无菌滤膜使用时应注意膜元件浸润后应始终保持润湿；冲洗系统前，应停止任何化学药品计量加药泵；冲洗完成后，应完全关闭进水阀；在系统停机期间，必须用化学药品保存液保存；要避免产品水侧产生背压。4．抽样检查时盛放样品的容器必须保证无菌，在抽样时打开使用；抽样时阀门开启一定时间（5分钟）后再取样；抽样后样品要无菌保存，不得被污染，以免影响结果的真实性；抽样后，抽样阀内余水要排空。项目3注射用水的制备质量控制关键点1．按时清洗系统各部件，保证系统正常运转；2．生产中pH值、氯化物、铵盐应每2小时检查1次，其他项目应每周检查1次；3．注射用水必须80℃以上保温贮存或65℃以上循环贮存；4．注射用水的贮存时间不得超过12h；5．定期对系统进行在线消毒。项目3注射用水的制备LDZ列管式多效蒸馏水机使用规程1.LDZ列管式多效蒸馏水机操作规程（1）生产前准备工作①检查设备、管路是否处于完好状态；②检查循环系统情况：蒸汽压力在0.15MPa～0.3MPa，冷却水压力0.3MPa～0.5MPa，压缩空气压力0.3MPa～0.5MPa；③调节仪表状态：a.“纯汽”按钮应在返回位置（无锁），b.“纯汽”按钮应在自锁位置，c.“废弃”按钮应在返回位置（无锁），d.其他按钮应在返回位置（无锁），e.温度调节仪在70～98℃之间，f.六档油浸开关任意一挡处于锁定位置。项目3注射用水的制备（2）生产操作①开启蒸汽管排水节门，排放管路冷凝水，直至有水蒸汽排出；②开启蒸馏水机进汽阀门，再开排汽阀门，待排汽阀门没有冷凝水排出只排蒸汽时，关小排汽阀门，打开1、2、3效下面的针型阀排水，有蒸汽排出时，关闭针型阀；③通加热蒸汽预热15分钟；④开启纯化水、冷却水、压缩气阀门；⑤接通电源，打开电锁，此时“蒸汽”、“压缩气”、“储罐”、“停止”灯亮；项目3注射用水的制备⑥按下“启动”按钮，纯化水给水泵运转，根据蒸汽压力大小，参照设备“各工况点参数”进行纯化水流量的调节；⑦按下“质量”按钮，如果注射用水电导率合格（小于1μs/cm）,“废弃”按钮亮，注射用水从合格口流出，否则从不合格口排出。注：蒸馏水机启动后的8～10分钟内：①若“蒸汽”或“压缩”压力低于设定值，讯响器报警，主机不停机；此段时间后，主机停机，待“蒸汽”、“压缩”压力达到设定值时，主机自动恢复运行。②此时间段注射用水出口小于85℃时，主机停机且不能恢复运行，注射用水从不合格口排出。开启蒸汽管排水节门，排放管路冷凝水，直至有水蒸汽排出；项目3注射用水的制备（3）生产结束①按“停车”按钮，返回原位，“停止”灯亮，纯化水泵停止运转；②温度调节仪温度指示值降至70℃时，冷却水泵自动停转；③关闭进汽阀门；④冷却水泵停转后，关闭电锁；⑤关闭冷却水进水阀门。项目3注射用水的制备2.LDZ列管式多效蒸馏水机清洁程序（1）每天生产保持机器表面始终处于洁净状态，发现表面有污物应及时清理，电器部件严禁用水冲洗。（2）一般每年清洗一次原料水及蒸汽过滤器、流量计，清洗后用纯化水冲洗至冲洗水pH值为中性。（3）一般每两年清洗一次蒸发器、预热器、冷凝器内水垢，其操作程序为：①清洗液的配制：用安全酸洗剂配制成浓度5～10％、温度60℃左右的溶液；②关闭蒸馏水机电源和蒸汽阀门，开启清洗阀门；项目3注射用水的制备③拆下“不合格蒸馏水”出口接头，装上酸洗闷片及密封圈，接上泵并连通循环清洗液箱；④开启泵，保持酸洗液的温度在60℃打开循环，按照每毫米水垢18小时的标准安排清洗时间；⑤酸洗时，要经常放气；⑥酸洗后，用0.5～1％磷酸三钠或碳酸钠加热至80～100℃，进行中和循环3～5小时；⑦用纯化水冲洗蒸馏水机，直至冲洗水pH值为中性；⑧关闭循环泵，排除残存水；⑨慢慢开启蒸汽阀门，将残存水排出，关闭各阀门。（4）按规定时间进行在线灭菌。项目3注射用水的制备3.注射用水贮罐、输送管路、输送泵清洁规程（1）每周直接用刷子刷洗贮罐内壁一次，再用注射用水冲洗一遍即可。（2）罐内如有贮存超过12h的注射用水，应先放掉积水，再用注射用水冲洗，才可用贮存新鲜注射用水。（3）每半年用刷子沾清洁液刷洗贮罐内壁一次，用粗滤饮用水冲洗，再用纯化水冲洗至洗液中无Cl-为止，最后用注射用水冲洗一遍即可。（4）每半年对输送管路、输送泵清洗一次。（5）按规定时间进行在线灭菌。项目3注射用水的制备4.LDZ列管式多效蒸馏水机维护保养程序（1）每天维护保养的内容：检查设备紧固螺栓及连接件有无松动，及时紧固；检查连接管路有无跑冒滴漏现象，及时排除异常情况，保持设备表面的清洁。（2）定期维护保养的内容：计量仪器、仪表定期校验；安全装置定期校验（安全阀：一次/年）。（3）每年一次保养项目：检查液位控制器、自控系统、继电连接点、呼吸过滤器、电磁阀、气动阀、单向阀、疏水器，检查清洗原料水及蒸汽的过滤器、流量计，更换蒸馏水机配用多级泵的填料检修机械密封，检查轴承、校正联轴器，更换润滑油（脂）。项目3注射用水的制备（4）每两年一次保养项目：更换或检修电磁阀、气动阀、单向阀等损坏部件，清洗蒸发器、预热器、冷凝器内水垢，更换密封垫，调整配用多级泵的各部位间隙，检查或检修轴瓦，校正联轴节，更换轴承垫片及其易损部件，检查或检修平衡盘、平衡环、叶轮、轴套等主要零件。项目3注射用水的制备质量判断水质检测项目有：pH值，电导率，氯化物、硫酸盐、铵盐、钙盐、二氧化碳、重金属、易氧化物、不挥发物、硝酸盐和亚硝酸盐、内毒素含量。具体各标准见附表3-5。新系统在投入使用前，整个水质监测分为三个周期，每个周期约7天。对产水口、总送水口、总回水口及各使用点应每天取样。如有不合格的项目，应重新取样化验。项目3注射用水的制备