第6次课 天然产物结构修饰与改造

天然产物的结构改造实例2014-4-102724172131181816211922525256662640510152025303520002001200220032004200520062007200820092010年批准药物数新化学实体源自天然产物药物本世纪FDA批准的NCE和源自天然的药物天然活性物质的特点结构多样性。结构新颖和复杂性，往往是人们想象不到的结构和作用机制。多含sp3杂化原子，sp2杂化原子和芳环少，氮元素少，氧元素多(光合所致)。多含手性中心。LoveringFetal.JMedChem,2009,52:752对人体的顺应性：往往不受类药5原则的限制，如环孢素A，万古霉素等。ClardyJandWalshC.Nature,2004,432:829结构优化的必要性：达到活性强度和选择性的标准，满足成药性要求。OOOOHCH3OOHNSH3COCOH3COOHAcOOOHOOOOHHNCOH3CCO132CH3CH3OOCH3HOOHHOOCH3OHONOOHOOOCH2OCH3OCH3OHONNNNONNONH3CNONCH3ONOHCH3OHOHOHH3CHCH3HCH3HHHOHCH3H3COCH3CH3NCH3OH3CHONNOOOOHOOOOOCH3H3CCH3OOHClOOOONHOCH2CH3OCOOOOHCH3(H3C)2NHOCH3NH2NHNNSOOOOHCH3OCH3HOOAcCH3OHOCH3OCH3天然产物何以对人体有顺应性？天然活性物质结合于蛋白的保守结构域。结构域由遗传进化而来。蛋白质反复利用的有限数目的结构域，导致有非常相似的结构。自然界用结构保守的蛋白对天然产物预先进行了证实，所以对人体蛋白的识别和结合有顺应性。人们经过活性评价对活性进行了认证。经两步证实，天然活性物质是良好的先导物。天然药物结构改造的要旨根据天然产物的分子大小和复杂程度，采取不同的化学处置方式。1.去除复杂天然产物多余原子：东西南北中或序贯剖裂操作。中间体和简化物的活性与成药性。2.分子尺寸适中的作类似物的合成。3.尺寸小的天然产物可加入片段。研究构效关系，提取药效团，实现骨架迁越，获得新结构类型分子。消除不必要的手性中心，保留与靶标结合的必需的构型与构象。规模制备，实现产业化，保护环境与资源。天然药物结构改造的内容提高活性强度。提高选择性作用。改善物理化学性质。提高化学和代谢稳定性。改善生物化学性质。改善药代动力学性质（吸收性、生物利用度、适宜分布性、半衰期、清除率、血浆蛋白结合率、组织贮集等）消除或降低毒副作用和不良反应。获得知识产权。药理作用成药性我国研究天然产物化学的人很多，但相当多未作深入的药物化学处置，作为先导物研究的不充分。急于公开专利发表论文，造成“国内发现”，“国外优化”的状态。青蒿素问题。这是科研和教育体制所决定。天然活性物质的结构修饰与改造是以药物化学和药理学原理和原则为依据的。现状与不足用（成功的）实例阐述天然产物修饰的内涵和技巧双环醇增加了不对称因素，降低了晶格能，提高了水溶性，改善了药代。简化结构，改善物化/药代性质OOOOOH3COH3CCH3CH3OOOOOCH3OH3CCOOCH3COOCH3OOOOOCH3OH3CCOOCH3CH2OH天然物简化物优化物熔点180～183℃熔点137～140℃五味子丙素-联苯双酯-双环醇保肝降低转氨酶简化结构，去除多余的原子Trabectedin：从加勒比海被囊生物Ecteinascidiaturbinate中分离的双四氢异喹啉稠合的生物碱，具有很强的细胞毒活性。简化物Phthalascidin：剪切第三个异喹啉，换以邻苯二甲酰亚胺，对多种人体肿瘤细胞的抑制活性IC50达0.1-1nM，强于紫杉醇喜树碱等1-3个数量级。Phthalascidin(海鞘素)不仅容易合成，而且提高了化学稳定性。TrabectedinPhthalascidinMartinezEJetal.ProcNatlAcadSciUSA，1999,96:3496-3501NHNNSOOOOHCH3OCH3HOOAcH3COHOH3COCH3NOONNOOOHCH3OCH3HOOAcH3CCH3简化结构，减少手性中心：星孢菌素星孢菌素（Staurosporine)是从霉菌分离的双吲哚化合物，是蛋白激酶C的抑制剂，Ruboxistaurin是简化物，为双吲哚马来酰亚胺化合物，治疗糖尿病并发症视网膜炎。III期，Lilly，JMC,1996,39:2664Enzastaurin为无手性化合物，阻止实体瘤的血管生成，临床治疗脑瘤(胶质细胞瘤）和何杰金病III期，Lilly，BMCL,2003,13:1857ONNNNHCH3H3COOH3CHHNNNOOONCH3CH3HNNNOCH3ONNStaurosporineRuboxistaurinEnzastaurin氧化4个手性中心1个手性中心没有手性中心WagnerJ,vonMattP,FallerBetal.Structure
ActivityRelationshipandPharmacokineticStudiesofSotrastaurin(AEB071),aPromisingNovelMedicineforPreventionofGraftRejectionandTreatmentofPsoriasis.JMedChem,2011,54:6028–6039HNNOONNNNCH3HSotrastaurin，治疗牛皮癣和合用阻止肾移植的排异，以及T细胞依赖性自家免疫性疾病，II期临床SabatiniS,GosettoF,GiuseppeManfroniGetal.EvolutionfromaNaturalFlavonesNucleustoObtain2-(4-Propoxyphenyl)quinolineDerivativesAsPotentInhibitorsoftheS.aureusNorAEffluxPump.JMedChem,2011,54:5722–5736OOOCH3XOOCH3(NCH3,S)NONCH3CH3OCH3NONOCH3细菌过表达外排泵蛋白，使抗感染药物减效，抑制外排泵的功能可以克服耐药性。黄酮对金黄葡萄球菌对抗菌药的外排有抑制作用，但活性弱。将氧原子作电子等排置换，活性有所提高。进而成烷氧基喹啉，引入叔胺基，以优化物化和药代性质。优化药效和药代：外排泵蛋白抑制剂OOOOOOOOOOOOOOOCH3HHHHCH3CH3CH3HHHHHHHHHHOHHOOHHOOOOOOOCH3HHHHHHOOH3CH2NOH简化halicondrinB结构，提高稳定性UemuraD,TakahashiK,YamamotoTetal.JAmChemSoc,1985,107:4796–4798HalicondrinB是从海洋生物中分离的大环酮，对多种癌细胞抑制IC50=0.01-1nM，抑制细胞周期停止在G2/M期，强于紫杉醇。32个手性中心，半衰期短。简化物艾日布林(Eribulin)的活性基本未变，将酯基用等排体亚甲基酮替代，延长了半衰期，2010年FDA批准上市，治疗乳腺癌。艾日布林HalicondrinBZhengWetal.BioorgMedChemLett2004,14:5551.TowleMJ,SalvatoKA,BudrowJetal.CancerRes,2001,61:1013–1021ClinNeuropharmacol,2010,33(2):91-101.JacksonKL,HendersonJA,PhillipsAJ.ThehalichondrinsandE7389.ChemRev,2009,109:3044-3079优化药效和药代：钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂钠葡萄糖共转运蛋白(SGLT2)对肾脏葡萄糖重吸收起重要作用。SGLT2选择性抑制剂是治疗糖尿病的潜在药物。根皮苷：代谢不稳定性。根皮苷（Phlorizin）T-1095舍格列净SergliflozinOOHOHOHOHOHOOHOOHR=HR=CO2CH3OHOHOHOROOH3COHOOOHOHOHOROOOCH3R=HR=CO2EtSergliflozinetabonate于临床研究中优化药效和药代：钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂RemogliflozinRemogliflozinetabonateDapagliflozinOHOHOHOHOClOCH3OHOHOHOHOOONNCH3OHOHOHOOOONNCH3OCanagliflozin(III期临床）JMedChem,2008,51:1145于III临床研究中于临床研究中SFOHOHOHOHOCH3S.ShaS,DevineniD,GhoshAetal.Canagliflozin,anovelinhibitorofsodiumglucoseco-transporter2,dosedependentlyreducescalculatedrenalthresholdforglucoseexcretionandincreasesurinaryglucoseexcretioninhealthysubjects.DiabObesMetab,2011,13:669-672OHOHOHOHOClOCH3OOHOHOHOHOClOCH3DapagliflozinIII期临床PF04971729II期临床辉瑞将dapagliflozin再形成一个五环缩酮，增加了刚性和空间位阻，提高了活性强度和选择性，还降低了II相代谢。NHONOOOOHNCH3CH3HClNNNOOOOHOONHClNNOOOOHNHBioorgMedChemLett1996,6:845Belotecan喜树碱伊立替康拓扑替康提高水溶性/改善药代：喜树碱策略：①在AB环上引入含氮片段成盐；②前药设计，成盐；③提高内酯环的稳定性。NNOOOOHABCDEExatecan第一制药，phaseIIINNOOOOHNH2H3CFNNOFFOOHODiflomotecanphaseII,罗氏GimatecanphaseII,诺华NNOOOOHNOElomotecanphaseII,罗氏NNOH3CClOOHONCH3E环扩环降低了OH基的拉电子效应，提高了内酯的稳定性。提高溶解度/生物利用度：青蒿素的结构修饰OOOOOCH3H3CCH3OOOOOCH3H3CCH3H3COOOOOCH3H3CCH3H3COOOOOCH3H3CCH3ONaOO152-157C86～90℃80℃～82℃129℃-140℃OOOOCH3H3CCH3NSOOHaynesRK,FugmannB,StetterJ.Artemisone--ahighlyactiveantimalarialdrugoftheartemisininclass.AngewChemIntEd,2006,45:2082Artemisone,II/III期，拜耳，香港科技大学青蒿素蒿甲醚蒿乙醚青蒿琥酯过氧键必需，可还原内酯制成缩酮或半缩酮酯屠呦呦得奖白桦脂酸是拓扑异构酶和逆转录酶抑制剂，具有抗癌和抗HIV作用。琥珀酸单酯化称作bevirimat，抑制HIVcapsid蛋白的水解.JMedChem1998,41:4648-4657提高溶解性：三萜类化合物COOHHHHHOHCOOHHHHOHHOOCOBevirimatdimeglumineII期Bevirimatbis(diethanolamine)COOHHHHOHHOOCOH3CNOHOHOHOHOHHH3CNOHOHOHOHOHHCOOHHHHOHHOOCOHNOHOH皆为前药OONOOONOClOCH3OHOHHOONOOONOClOCH3ClOHNNHHHHClIC50=0.004nM低溶解性体内活性很弱IC50=0.021nM水