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惠氏愛爾蘭廠速悅持續性藥效膠囊37.5毫克衛署藥輸字第024421號EFEXORXR37.5mgSustained-releaseCapsules惠氏速悅持續性藥效膠囊75公絲衛署藥輸字第023571號EFEXORXR75mgCapsules惠氏速悅持續性藥效膠囊150公絲衛署藥輸字第023570號EFEXORXR150mgCapsules本藥須由醫師處方使用抗憂鬱藥物與自殺傾向的關聯性重鬱症（MajorDepressiveDisorder,MDD）和其他精神障礙之短期研究，發現小孩、青少年和年青人服用抗憂鬱劑相較於安慰劑可能增加自殺意念及行為。任何人考慮使用EfexorXR或其他抗憂鬱劑於小孩、青少年和青年人時應評估臨床用藥之風險與效益。短期研究對於大於24歲以上之成年人服用抗憂鬱劑並無顯示有增加自殺意念或行為之風險，而對於65歲以上之老年人服用抗憂鬱劑，反而較服用安慰劑降低自殺之風險。憂鬱症或其他精神障礙疾病，本身即有自殺傾向之風險。無論任何年齡層之患者開始服用抗憂鬱劑時，健康照護者應嚴密監視其臨床病徵惡化、自殺意念或不尋常的行為改變，並隨時與醫師聯絡。目前EfexorXR尚未被許可用於治療幼兒（參閱“警語＂的“臨床症狀惡化與自殺的風險＂、“注意事項＂的“病人須知＂及＂小兒用藥＂）。說明EfexorXR(Venlafaxinehydrochloride)持續性藥效膠囊為新化學結構之口服抗憂鬱劑，化學名為(R/S)-1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanolhydrochloride或(±)-1-[α-[(dimethylamino)methyl]-p-methoxybenzyl]cyclohexanolhydrochloride，實驗式為C17H27NO2hydrochloride。分子量為313.87。其結構式如下：VenlafaxinehydrochlorideVenlafaxinehydrochloride為白色至灰白色晶體，其水中溶解度為572mg/ml(以氯化鈉將離子強度調至0.2M)。octanol對水之分佈係數(partitioncoefficient)為0.43。12EfexorXR(Venlafaxinehydrochloride)持續性藥效膠囊為每日口服一次使用。藥物的釋放是經由球狀體的外包膜擴散作用所控制，且不受pH值影響。膠囊含有Velafaxinehydrochloride，相當於含37.5毫克、75毫克或150毫克的Venlafaxine。。EfexorXR37.5毫克的賦形劑包括ethylcellulose、gelatin、hypromellose、ironoxide與titaniumdioxide。EfexorXR75與150毫克的賦形劑包括cellulose、ethylcellulose、gelatin、hypromellose、ironoxide與titaniumdioxide。臨床藥理學藥效學一般認為Venlafaxine在人體中的抗憂鬱機轉位於中樞神經系統，與加強神經介質的活性有關。臨床前研究顯示，Venlafaxine與其活性代謝物O-desmethylvenlafaxine(ODV)，會加強抑制神經性血清素(serotonin)及正腎上腺素(norepinephrine)的再吸收作用，對dopamine再吸收的抑制作用較弱。Venlafaxine和ODV在體外試驗中對muscariniccholinergic、H1-histaminergic或α1-腎上腺受器無顯著親和力。一般推測，這些受器的藥理活性可能和其他精神用藥所觀察到的各種抗膽鹼性(anticholinergic)、鎮靜性(sedative)及心血管等作用有關。Venlafaxine和ODV不具有抑制單胺氧化酵素(monoamineoxidase,MAO)之活性。藥動學經由口服多次劑量治療，Venlafaxine與ODV在三天內達到血中穩定濃度。在每日75毫克至450毫克的劑量範圍，Venlafaxine和ODV顯示線性動力關係。Venlafaxine和ODV之穩定期血漿清除率之平均值±標準差(Mean±SD)分別為1.3±0.6和0.4±0.2升/小時/公斤，排泄半衰期分別是5±2和11±2小時，穩定狀態分佈面積分別是7.5±3.7和5.7±1.8升/公斤。在治療濃度下，Venlafaxine與ODV以最低結合率與血漿蛋白結合(分別為27%與30%)。吸收Venlafaxine能完全被吸收，且在肝臟幾乎被代謝。O-desmethylvenlafaxine(ODV)是主要的代謝物。依據吸收質量平衡研究結果顯示，Venlafaxine單一口服劑量，至少92%會被吸收，Venlafaxine絕對生體可利用率約為45%。每24小時服用Efexor150mg持續性藥效膠囊，與速效型錠劑作比較下，持續性藥效型錠劑的最高血中濃度通常較低（Venlafaxine與ODV在血中濃度分別是150ng/ml與260ng/ml），且達到血中最高濃度的時間較久（Venlafaxine與ODV分別是5.5小時與9小時）；而每12小時75mg的速效錠劑，Venlafaxine與ODV的最高血中濃度分別為225ng/ml與290ng/ml，達到血中最高濃度的時間(Tmax)分別是2小時與3小時。當每日使用相等劑量的速效錠劑與持續性藥效膠囊，兩者的Venlafaxine與ODV在血中藥物總量相似，然而速悅持續性藥效膠囊（EfexorXRCapsule）的血漿濃度波動較小，因此雖然速悅持續性藥效膠囊（EfexorXRCapsule）吸收較慢，但是吸收程度與速悅速放錠（EfexorTabs）相同。食物不會影響Venlafaxine或其活性代謝物ODV的生體可利用率。服用的時間（早上或晚上），並不會影響75mgEfexor中的Venlafaxine與ODV的藥物動力狀況。代謝與排泄3Venlafaxine經由吸收後，大部份是經由肝臟代謝，主要代謝物是ODV，同時也會被代謝成N-desmethylvenafaxine、N,O-didesmethylvenlafaxine、及其他微量的代謝物。體外試驗顯示，ODV經由CYP2D6酉每代謝形成。經由臨床試驗證實，CYP2D6含量低的病患（緩慢代謝者），與正常人（廣泛代謝者）比較下，其血中Venlafaxine值增加而ODV值減少。然而不管是CYP2D6的緩慢代謝者或廣泛代謝者，其體內所含Venlafaxine和ODV兩種活性物質總和相似，Venlafaxine與ODV藥理作用幾乎有相等的活性與強度，故臨床不具意義。48小時內約有87%的Venlafaxine藥量在尿中被發現，其中包括5%原型態的Venlafaxine、29%未結合的ODV、26%結合的ODV、或27%其他微量無活性代謝物。72小時92%被發現。因此Venlafaxine與其代謝物的排泄首要途徑是腎臟。特殊族群年齡與性別：經由兩個藥物動力學試驗分析研究，404位接受Venlafaxine治療的病患，使用劑量分別為一天兩次與一天三次，結果顯示血中Venlafaxine和ODV濃度，並未因年齡或性別的差異而有所改變，故不需因病患的年齡或性別而調整劑量。(參閱〝用法與用量〞)。廣泛/緩慢代謝者：在CYP2D6之緩慢代謝者中，其Venlafaxine的血漿濃度高於廣泛代謝者，然兩群中Venlafaxine與ODV之血中藥物總量相似，故不需調整Venlafaxine的用量。肝臟疾病：九位罹患肝硬化的病患口服Venlafaxine後，血中Venlafaxine和ODV的藥物動力學參數有明顯變化。經由肝硬化病患與正常人比較，Venlafaxine的排泄半衰期約延長30%，清除率約減少50%；ODV排泄半衰期約延長60%，清除率約減少３0%，且個體之間的差異性頗大。與正常人作比較，三位嚴重肝硬化病患Venlafaxine排除率降低（約至90%）。這類病患需要調整劑量［參閱“用法與用量＂］。腎臟疾病：與正常人比較之腎臟疾病患者研究，與正常人比較，腎疾患者(腎絲球過濾率(GER)=10-70mL/min)之Venlafaxine排泄半衰期約延長50%，清除率約降低24%。在血液透析的病患，與正常人比較下，Venlafaxine排泄半衰期約延長180%，清除率約降低57%。相同地，與正常人作比較，雖然腎臟疾病患者(GER=10-70mL/min)的清除率不變，但ODV之排泄半衰期約延長40%。在血液透析的病患與正常人作比較，ODV排泄半衰期延長約142%，清除率降低約56%，且個體之間的差異性頗大，這類病患需要調整劑量(參閱“用法與用量＂)。臨床試驗重鬱症(MajorDepressionDisorder)在兩組有安慰劑對照組、短期、劑量彈性的研究中，以符合DSM-III或DSM-III-R診斷標準重鬱症(majordepressiondisorder)的門診病人評估EfexorXR(venlafaxinehydrochloride)持續膠囊對於憂鬱症的療效。經12週試驗，每天使用EfexorXR75-150mg(完成臨床試驗者之平均劑量為每日136mg)以及8星期的試驗，每天使用EfexorXR75-225mg(完成試驗者之平均劑量為每日177mg)，與安慰劑比較後，經由哈密爾頓等級量表（HAM-Dtotalscore），哈密爾頓等級量表之情緒憂鬱項（HAM-DDepressedMoodItem），蒙加馬利-Asberg憂鬱等級量表(MADRStotalscore)，臨床全球性印象嚴重之疾病標度（ClinicalGlobalImpressions(CGI)SeverityofIllnessitem），臨床全球性改善標度（CGIGlobalImprovementitem）等分析，均顯示EfexorXR的效果有意義地優於安慰劑。對於某些特定的HAM-D評分，二個研究均證實EfexorXR比安慰劑效果良好，其中包括焦慮與身體因素、認知障礙因素、遲緩因素與心理焦慮評分。4符合DSM-III-R評量範圍的憂鬱症住院病患，每日使用Efexor速效劑型150mg-375mg，每日分三次使用，經由四星期試驗結果，證實Efexor效果比安慰劑好。完成試驗者之平均劑量為每日350mg。以性別作為族群研究的試驗中，沒有發現因性別不同而對藥物有不同的反應。在一個長期的臨床試驗中，符合DSM-III診斷標準重鬱症(majordepressiondisorder)的成年受試者納入條件，且在八週的開放性試驗中以EfexorXR(75、150及225mg，早上九點服用)治療有效的門診病患，隨機分配為繼續接受原有劑量組或安慰劑組，觀察26週病患復發情形。在開放試驗階段(於第56天進行評估)，有反應者則認定為CGISeverityofIllnessitem評分為≤3以及HAM-D-21總評分為≤10。下列評估結果認定為在雙盲試驗階段疾病復發：(1)再度出現符合DSM-IV標準及CGISeverityofIllnessitem評分≥4的重鬱症(中度疾病)；或(2)連續二次CGISeverityofIllnessitem評分≥4；或(3)無論任何理由而退出試驗，最終CGISeverityofIllnessitem評分≥4者。在這連續的26週期間，接受EfexorXR持續治療的病患復發的機率較安慰劑者明顯降低。在後續的長期臨床試驗中，以符合DSM-III-R診斷標準、再發性的重鬱症、在第56天評估HAM-D-21總分≤12，且持續改善的門診成年病患為受試者[持續改善的定義為在56至180天中間符合如下標準者：(1)無HAM-D-21總分≥12的情況；(2)HAM-D-21總分10未超過二次(每日劑量100-200mg，分兩次給予)；(3)未曾有過CGISeverityofIllnessitem評分≥4的情形(中度疾病)]