慢性阻塞性肺病的药物治疗和进展

慢性阻塞性肺部疾病（COPD）药物治疗进展慢性阻塞性肺疾病(COPD)COPD是当前全球第4位死亡原因2000年WHO估计全世界有274万人死于COPD每年COPD可能影响多达6亿人据世界银行、世界卫生组织估计，1990年COPD在疾病造成的负担中位居第12位，预计到2020年将达到疾病负担第五位，并成为第三大死亡原因1965-1998年间美国的死亡率%变化0.00.51.01.52.02.53.01965-19981965-19981965-19981965-19981965-19983.02.52.01.51.00.50–59%–64%–35%+163%–7%1965年的比例冠心病中风其他心血管疾病COPD所有其他原因COPD是“沉默的疾病”COPD的发病初期患者常无明显不适当患者求医时，常常疾病已经进展到中度以上肺功能检查有助于早期诊断COPDCOPD诊断不足2002年8月美国疾病控制和预防中心(CDC)在最近进行的全国健康调查中使用的问卷中，同时询问结果发现：根据肺功能检查结果，美国大约有2470万COPD患者而此前基于受访者对医生诊断COPD的报告得到的发病人数仅为980万前者是后者2.5倍COPD漏诊率高WHO正在开展COPD全球调查广东调查603例症状诊断率3.8％肺功能异常率9.7％十五攻关课题广州城区COPD发病情况韶关农村COPD发病情况全球研究COPD发病情况(广东)总有效例数18221469603COPD总患病率（%）9.7714.307.63男性患病率（%）16.2420.9710.47女性患病率（%）5.369.164.88COPD流行病学调查初步结果COPD中国现状调查(ISIS2002，5-2002，7上海)1.大部份的COPD患者未能得到良好控制无论是在三级还是在二级医院中，几乎50%的因COPD而就诊的患者处于急性加重期1.绝大多数的COPD患者的生活质量受到了很大的影响2.COPD的治疗手段还很单一，在接受调查的患者中几乎没有患者接受长效2受体激动剂和ICS患者状态0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%合计（752）已接受COPD治疗（669）患者百分比可疑患者（37）反复发作就诊患者（658）新确诊COPD患者（57）横轴下括号内指所有患者院外患者：75%住院患者：25%87.5%就诊目的0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%新诊断COPD患者（57）反复就诊（658）可疑患者（37）常规随访检查者维持治疗者急性加重期横轴下括号内代表所有患者人数急性加重期近6个月的发作天数无20%最多5天12%06-10天18%26天以上25%11-15天11%16-20天11%21-25天3%基于752例患者COPD中国现状调查结果•大部份的COPD患者未能得到良好控制无论是在三级还是在二级医院中，几乎50%的因COPD而就诊的患者处于急性加重期（恶化）•绝大多数的COPD患者的生活质量受到了很大的影响•COPD的治疗手段还很单一，在接受调查的患者中几乎没有患者接受长效2受体激动剂和ICSCOPD急性发作并非短期影响，需6周才能恢复到基线并非局部影响，可引起显著的身体状况的下降并非费用不高，常是医疗消费的主要部分并非安全，占医院死亡率的10%-30%社会负担生活质量的恶化4,5病情日益恶化6,7住院的增加1,2病情恶化对病人意味着?极大的焦虑3肺功能下降1,21.Garcia-AymerichJetal.20012.DonaldsonDetal.20023.GoreJMetal.20004.SeemungalTetal.19985.PauwelsPetal.20016.SeemungalTetal.20007.Garcia-AymerichJetal.20038.AntoJMetal.2001症状的增加(如：呼吸困难)6死亡率的增加8如何面对？如何改进我们的治疗？我们可以做得更好吗？COPD定义：COPD是一种气流受限而又不完全可逆为特征的疾病。这种气流受限常呈渐进性，并伴有肺部对有害尘粒或气体呈非正常的炎症反应（GOLD，2003）©GSKCOPD病理生理的多个方面气流受限粘液纤毛功能异常气道炎症结构改变全身性影响吸入激素(ICS):2003GOLD指南COPD病人气道内存在的炎症为使用吸入激素提供了依据(依据A).GOLD指南:“对于有症状的COPD病人，在FEV150%预计值及反复发作时，适于在使用支气管扩张剂治疗基础上增加常规吸入激素进行治疗(对这些病人)这种治疗方式已经显示可以减少发作的频率和提高健康状况”1(依据A).GOLD2003©GSK2002COPD全球倡议（GOLD2003）药物治疗支气管舒张剂------主要治疗措施2受体激动剂/抗胆碱能药物/茶碱已证明能增加COPD的运动能力，但并不一定改变FEV1吸入沙美特罗（50微克BID）已证明能显著改善健康状态©GSK2002©GSK2002严重程度分级（GOLD2003)分级指标0:危险期正常肺功能慢性的症状(咳嗽、咳痰)I:轻度FEV1/FVC70%;FEV180%predicted有或无慢性的症状(咳嗽、咳痰)II:中度FEV1/FVC70%;50%FEV180%predicted有或无慢性的症状(咳嗽、咳痰、气促)III:重度FEV1/FVC70%;30%FEV150%predicted有或无慢性的症状(咳嗽、咳痰、气促)IV:极重度FEV1/FVC70%;FEV130%predictedorFEV150%predicted伴有呼吸衰竭COPD每一阶段的推荐治疗摘要(2003GOLD指南)*避免危险因素（包括戒烟）以及对所有阶段都推荐注射流感疫苗Addinasseverityincreases阶段II:中度III:重度Ⅳ：极重度FEV1预计值和可能的症状/特征FEV1/FVC70%但≥80%FEV1预计值咳嗽，多痰按需使用短效支气管扩张剂推荐治疗*FEV1预计值在50-79%间咳嗽，多痰呼吸急促,症状发作常规使用一种或多种长效支气管扩张剂(如：LABAs,抗胆碱剂）肺功能修复术FEV1预计值在30-49%间咳嗽，多痰,呼吸急促，频繁发作影响生活质量若反复发作(如，在过去的3年里发作3次），加入吸入激素治疗FEV1预计值30%，或有呼吸衰竭或有右心衰竭的临床症状I:轻度若呼吸衰竭，进行长期氧疗可考虑手术ICS对COPD的研究GOLD2003COPD药物治疗----ICS对COPD的效果长期吸入皮质激素在COPD中的应用—影响较大的临床试验PauwelsRA,LofdahlC-G,LatinenLA,etal,fortheEuropeanRespiratorySocietyStudyonchronicobstructivepulmonarydisease.Long-termtreatmentwithinhaledbudesonideinpersonswithmildchronicobstructivepulmonarydisease.NEnglJMed1999;340:1948-1953.VestboJ,SorensenT,LangP,etal.Long-termeffectofinhaledbudesonideinmildandmoderatechronicobstructivepulmonarydisease:arandomizedcontrolledtrail.Lancet1999;353:1819-1823.TheLungHealthStudyResearchGroup.Effectofinhaledtriamcinoloneonthedeclineinpulmonaryfunctioninchronicobstructivepulmonarydisease.NEnglJMed2000;343:1902-1909.BurgePS,CalverleyPMA,JonesPW,etalonbehalfoftheISOLDEstudyinvestigators.Randomized,doubleblind,安慰剂controlledstudyoffluticasonepropionateinpatientwithmoderatetoseverechronicobstructivepulmonarydisease:theISOLDEtrial.BMJ2000;320:1297-1303.DonDS,JackVT.Inhaledcorticosteriodsandthetiskofmortalityandreadmissioninelderly病人withchronicobstructivelungdisease.AmJRespirCritCareMed2001;164:580-584.ISOLDE（欧洲吸入性糖皮质激素在COPD的研究）减少急性加重25%*p=0.0261.501.0Placebo每年恶化中位数FP0.51.320.99Burgeetal.BMJ2000ISOLDE------辅舒酮减缓健康状况(生活质量)衰退59%圣乔氏评分的改变Years2812000.51.01.52.02.53.01046FPThresholdofclinicalsignificance+59%PlaceboSpenceretal.AJRCCM2001WorseBetterp=0.004WaterhouseJ,etal.EurRespirJ1999;14(Suppl.30):387S3年间随访病人的死亡情况从UK注册中心获得的所有死亡记录FPPlacebo1.000.500.800.6005007009001200300400600800200100100011000.900.70p=0.069累积存活率开始吸入研究药物的时间(天数)吸入糖皮质激素可以减少COPD的急性加重治疗药物疗程急性加重FP1000µg24周急性加重的程度FP1000µg3年次数25%TAA1200µg3年次数53%FP1000µg1年次数35%研究项目PaggiaroISOLDELHSIITRISTAN吸入激素+吸入长效2受体激动剂?1＋1=2?1+12!!激素与2受体激动剂之间的相互作用ß2-受体•激素对ß2-受体的作用激素受体激素抗炎作用•长效ß2-激动剂对激素受体的作用长效ß2-受体激动剂支气管扩张作用BarnesNice2001Greeningetal.Lancet19941025350ChangeinPEF(L/min)ICS基础上加用LABA对哮喘的治疗效果19943020155113172195WeeksoftreatmentSALM50µgbd+BDP200µgbdBDP500µgbd0481216202428323640444852Calverleyetal.Lancet2003(inpress)GSKdataonfileICS基础上加用LABA治疗COPD的效果（2002）MeanchangeinPEFR(L/min)-10Week030500402010SALM50µgbdSALM/FP50/500µgbdPlaceboFP500µgbd300-5020001000246810EP改善FEV1Mahleretal.AJRCCM2002Time(weeks)SALM50µgPlaceboFP500µgFEV1(mL)12141618202224*******p0.05vsplacebo**p0.05vsSALM***p0.05vsFP**SALM/FP50/500µg退出研究的时间1.00.50.9080.60.7084140224280420DayGSKDataonfile‘Survival’probability3362811225230839256168196364SALM