低分子肝素是不同的

1低分子肝素结构的不同对临床的指导意义2低分子肝素抗凝机制好的LMWH具备的特征低分子肝素不同的原因3低分子肝素通过与抗凝血酶结合使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用低分子肝素低分子肝素（普通肝素）使凝血因子IIa失活至少需要18个糖单位,抗Xa/抗IIa比=1:1ATIIIATIIIIIaATIIIIIa使Xa失活的活性更强，而且对凝血因子IIa的作用较小,依诺肝素抗Xa/抗IIa比=3~4:14增加的抗因子Xa:抗因子IIa比值和多种作用机制1生物利用度高,半衰期长而且独立于剂量的清除率1,2可预计的药代动力学1,2可能更少免疫原性1,21.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510S2.WeitzJI.NEnglJMed1997;10:688-98低分子肝素特性低分子肝素优势与UFH相比，低分子肝素的药代动力学和药理学特性决定了它的临床和实际优势更好的安全性及减少出血事件2固定剂量1能够在家庭使用节省资源及费用可预测的抗凝效果1无需实验室监测2减少实验室费用减少肝素诱导血小板减少症的发生率25好的低分子肝素的特征•抗Xa/抗IIa比值高•药代动力学特点–生物利用度高–血浆抗Xa因子活性–半衰期长–达峰时间短•不同临床情况下应用的可靠性–在足够多的患者中进行了研究–在特定患者中进行了研究6欧洲药典显示低分子肝素依诺肝素的抗Xa/IIa比值最高：4.11.EuropeanPharmacopeiaCommission(March1994)2.KnollPharma3.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510SAnti-Xaactivitywasmeasuredusinganamidolyticassay(chromogenicsubstrateS-2222).Anti-IIaactivitywasmeasuredusingactivatedpartialthromboplastintime4Anti-XaAnti-Iia比率(IU/mg干质)(IU/mg干质)Enoxaparin1依诺肝素102.824.94.1Nadroparin1那屈肝素103.629.93.5Reviparin2瑞肝素127363.5Dalteparin1达肝素167.264.22.4Certoparin1舍托肝素106.444.72.4Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9UFH3普通肝素1931931.07皮下注射三种不同低分子肝素各1,000抗Xa单位：依诺肝素皮下注射后的抗因子Xa活性生物利用度最高及其曲线下面积最大抗Xa活性00.040.080.120.16依诺肝素克赛那屈肝素达肝素抗XaIU/mlp0.001p0.001F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-64000.20.40.60.811.21.4EnoxaparinNadroparinDalteparinh.IU/mlp0.001p0.00181.CollignonF,etal.ThrombHaemost1995;73:2-122.ErikssonBI,etal.ThrombHaemost1995;73:398-401在不同低分子肝素DVT预防推荐剂量下,各LMWH的血浆抗Xa浓度1.02.03.04.005.0半衰期(h)NS2P0.052P0.052AUC(1000IUanti-Xa/ml)00.40.81.21.6P0.0011P0.0011P0.0011达肝素5000IUanti-Xa依诺肝素40mg(4000IUanti-Xa)那屈肝素3075IUanti-XaTinzaparin50IUanti-Xa/kg较其他低分子肝素,依诺肝素具有更强及更长的抗Xa抑制作用LMWH,low-molecular-weightheparin9F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640在不同低分子肝素DVT预防推荐剂量下，抗Xa因子活性存留时间：依诺肝素的缓慢清除导致其皮下注射后血浆中抗Xa因子活性存在时间比那屈肝素，达肝素更长抗Xa活性存留时间（均值±标准差）02468EnoxaparinNadroparinDalteparinHoursp0.001p0.0014000IUAnti-Xa3075IUAnti-Xa2500IUAnti-Xa10依诺肝素克赛那屈肝素达肝素小时00.511.522.533.544.5p0.001p0.001F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640皮下注射三种不同低分子肝素：抗Xa活性达峰时间依诺肝素达到最大抗因子Xa活性时间明显短于达肝素或那屈肝素11药代动力学研究证明：克赛是表现卓越的LMWH•克赛抗Xa/抗IIa比值最高——抗凝效果好，而出血风险小•药代动力学特点–生物利用度最高——克赛抗凝作用强–半衰期最长——克赛抗凝作用持续时间长–达峰时间最短——克赛抗凝起效快•不同临床情况下应用的可靠性–在足够多的患者中进行了研究–在特定患者中进行了研究12化学结构不同分子量/分子分布不同生产工艺，主要是解聚方法的不同为什么低分子肝素有这些不同？药代动力学特点不同临床效果不同13(1)MARDIGUINJ.,Moded’obtentiondeshéparinesdebaspoidsmoléculaire-ObtentiondeLOVENOXpardépolymérisation.SymposiumLOVENOXParis,Octobre1987普通肝素活性位点活性位点标准低分子肝素亚硝酸脱氨基作用活性位点变性活性位点克赛Beta消除2个完整的活性位点依诺肝素（克赛）：独特的制备工艺碱性解聚在终末基团形成双键14依诺肝素（克赛）Clexane那屈肝素Nadroparin达肝素Dalteparin化学结构不同相同的主链不同的末端侧链15LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16不同的制造工艺导致不同的化学结构NHROHHOOOOROOHHOOOR降解端CO2HHOOROO未降解端HOOROOHOCO2H那屈肝素达肝素ReviparinCertoparin依诺肝素－克赛Tinzaparin降解后末端的区别：依诺肝素是六原环；达肝素和那曲肝素均为五原环，后两者仅为钙离子和钠离子的区别。16R.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645产品(通用名，商品名)平均分子量（道尔顿）梯度法Ardeparin阿地肝素6460Dalteparin达肝素6100Enoxaparin依诺肝素－克赛4170Nadroparin那屈肝素4470Parnaparin帕肝素6610Tinzaparin亭扎肝素6100平均分子量不同依诺肝素（克赛）平均分子量最低17J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin那屈肝素Enoxaparin依诺肝素Dalteparin达肝素Parnaparin帕肝素ardeparintinzaparinCY222certoparinHeparin(PM)普通肝素%片段7500道尔顿%片段介于2500&7500道尔顿之间%片段2500道尔顿低分子肝素的分子量分布不同依诺肝素（克赛）分子量分布集中18好的低分子肝素的特征•抗Xa/抗IIa比值高•药代动力学特点–生物利用度高–半衰期长–达峰时间短•不同临床情况下应用的可靠性–在足够多的患者中进行了研究–在特定患者中进行了研究分子结构和药理学特性的不同，因此临床疗效不同19从不同的生产工艺到不同的临床效果，依诺肝素是唯一在NSTEACS双盲研究中被证明优于UFH的LMWH1.CohenM.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):113-212.TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-623.KleinW,etal.Circulation1997;96:61-84.AntmanEM,etal.Circulation1999;100:1593-6015.CohenM,etalNEnglJMed1997;337:447-52LMWH,low-molecular-weightheparin;UFH,unfractionatedheparinFRAXIS2(nadroparin)n=3468FRIC3(dalteparin)n=1482TIMI11B4(enoxaparin)n=3910ESSENCE5(enoxaparin)n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%3.9%0%-14.9%-16.2%LMWHsuperiorUFHsuperiorUA/NSTEMI14天联合终点RelativeRiskRatio(RRR)SignificanceNSP=0.03P=0.02NS克赛的循证医学研究涉及近5万例患者在不稳定型心绞痛和非ST段抬高心梗中有6项研究22000例病人，因而获得指南推荐。•1997ESSENCE•1999TIMI11B•2003INTERACT•2004SYNERGY•2006STEEPLE•2007STEEPLE1年随访结果21保守治疗策略紧急介入策略普通肝素IAIA依诺肝素IAIA戊聚糖钠IBIB比伐卢定IB低分子肝素的推荐仅限于依诺肝素（克赛）2007UA/NSTEMI指南更新—抗凝治疗22国际权威机构及临床指南均认为低分子肝素是不能够互换的药物临床选用低分子肝素应依据每种低分子肝素各自的临床证据、被批准的适应症和推荐剂量23•低分子肝素是通过普通肝素原料解聚过程得到的一种复杂多聚糖混合物，具有工艺依赖的特殊性。•特殊的生产工艺，决定了不同的分子结构和药理学特性•依诺肝素的分子结构和优越的药理学特性决定了它的临床效果．总结：为什么LMWH会有不同的临床结果24谢谢！