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慢性心力衰竭的药物治疗—2014中国心力衰竭指南解读心力衰竭是心脏病最后的战场，正在成为21世纪最重要的心血管病症。——EugeneBraunwald心衰患者群日益庞大四大原因：高血压人群庞大心衰的重要危险因素冠心病人群庞大心衰患者的重要来源人口老龄化问题日益严重心脏病患者存活时间延长心力衰竭的定义心力衰竭是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动耐量受限），以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。——（中国心力衰竭诊断和治疗指南2014）心力衰竭的临床特点典型症状：运动或休息时呼吸困难、乏力;典型体征：心脏扩大、心动过速、呼吸急促、肺部罗音、胸腔积液、颈静脉压力增高、外周水肿、肝脏肿大;心脏结构或功能异常的客观证据：心腔扩大、第三心音、心脏杂音、超声心动图异常、脑钠肽水平升高。心力衰竭的发病机制心力衰竭发生发展的主线——心室重构心室重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和组成的变化，包括心肌细胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白的再表达、心肌细胞外基质量和组成的变化，临床表现为心肌重量、心室容量的增加和心室形态的改变。心力衰竭的发病机制心力衰竭是一种进展性疾病代偿阶段失代偿阶段心室重构神经内分泌机制的过度激活（SAS、RAS）罪魁祸首斩断这条通路才是硬道理心衰治疗策略的转变随着人们对心衰发病机制的深入探索，心衰的治疗策略发生了重大转变强心利尿扩管强心利尿扩管抑制过度激活的神经内分泌中国心力衰竭诊断和治疗指南2014心力衰竭的分类LVEF降低的心衰（HF-REF）和LVEF保留的心衰（HF-PEF）慢性心衰、稳定性心衰、失代偿性心衰、急性心衰左心衰竭、右心衰竭、全心衰竭心力衰竭的分级美国纽约心脏病协会（NYHA）分级I级:活动不受限，日常活动不引起心衰症状；II级:活动轻度受限，日常活动出现心衰症状;III级:活动明显受限，轻于日常活动出现心衰症状;IV级:不能从事任何体力活动，静息状态下有心衰症状.心力衰竭的分期（阶段）阶段A:有心衰的高危因素，无心脏结构或功能异常，无心衰症状和体征;阶段B:有结构性心脏病但是没有心衰症状和体征;阶段C:有结构性心脏病并且既往或目前有心衰症状和体征;阶段D:终末期心衰,需要特殊的治疗措施的难治性心衰。心衰的分期更加强调了从“防”到“治”的全面概念；以及不同阶段的治疗对策。这四个阶段，完全不同于NYHAI、II、III、IV级的心功能分级，是二种截然不同的概念。慢性心力衰竭患者的临床评估病史、症状、体征心衰病人就诊的主要原因运动耐量降低液体潴留因其他心脏疾病或非心脏疾病就诊时发现心功能不全或心室扩大慢性心力衰竭患者的临床评估心衰的常规检查心脏超声胸部X线心电图实验室检查生物学标志物血浆利钠肽心肌损伤标志物其它生物学标志物心衰的特殊检查心脏磁共振冠状动脉造影核素心室造影及核素心肌灌注显像负荷超声心动图经食管超声心动图心肌活检慢性心力衰竭患者的临床评估慢性心力衰竭患者的临床评估心衰程度的判断NYHA心功能分级6min步行试验＜150m重度心衰150-450m中度心衰＞450m轻度心衰慢性心力衰竭患者的临床评估判断液体潴留及其严重程度液体潴留征颈静脉充盈或怒张肝颈静脉返流征阳性肺部啰音肝脏肿大胸腔积液腹水下肢水肿短时间内体重增加是液体潴留的可靠指征心力衰竭治疗效果的评估NYHA分级6min步行试验超声心动图BNP测定生活质量评定慢性HF-REF的治疗一般治疗去除诱发因素监测体重调整生活方式限钠限水营养和饮食休息和适度运动心理和精神治疗氧气治疗药物治疗利尿剂ACEIβ受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂ARB地高辛伊伐布雷定利尿剂抑制肾小管特定部位钠、氯重吸收，遏制心衰时钠潴留，减少静脉回流和降低前负荷，从而减轻肺淤血，提高运动耐量。对有液体潴留的心衰患者，利尿剂是唯一能充分控制液体潴留的药物，是标准治疗中必不可少的组成部分。有液体潴留证据的所有心衰患者均应给予利尿剂(Ⅰ类，C级)。利尿剂的选择襻利尿剂(呋噻米)是多数心衰患者首选药物，适用于有明显液体潴留或伴肾功能受损患者。呋噻米剂量-效应呈线性关系，剂量不受限制。噻嗪类用于有轻度液体潴留、伴高血压且肾功能正常的心衰患者。在肾功能中度损害(肌酐清除率＜30ml/min)时失效。氢氯噻嗪100mg/d已达最大效应，再增量亦无效。新型利尿剂托伐普坦是血管加压素V2受体拮抗剂，仅排水不利钠，伴顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著。利尿剂的应用小剂量开始，如呋噻米20-40mg/d，氢氯噻嗪25-50mg/d，或托拉塞米10mg/d，并逐渐增量直至尿量增加，体重每日减轻0.5-1.0Kg。一旦病情控制(如肺部罗音消失，水肿消退，体重稳定)，以最小有效剂量长期维持。维持期间，据液体潴留情况随时调整剂量。每日体重的变化是最可靠的检测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。在利尿剂治疗的同时适当限制钠盐的摄入量。利尿剂应用应用过程中，如患者出现低血压和氮质血症而无液体潴留，可能是利尿剂过量、血容量减少所致，应减少利尿剂剂量。如患者持续液体潴留，则低血压和液体潴留可能是心衰恶化、终末器官灌注不足表现，应继续利尿，并短期使用能增加肾灌注的药物如多巴胺(Ⅰ类，C级)。非甾体类抗炎剂吲哚美辛能抑制多数利尿剂的利钠作用，特别是襻利尿剂，促进利尿剂的致氮质血症倾向，应避免使用。利尿剂抵抗心衰进展和恶化时常需加大利尿剂剂量，最终再大剂量亦无反应时，即出现利尿剂抵抗。解决方案：静脉应用利尿剂如呋噻米静脉注射40mg，继以持续静脉滴注(10～40mg/h)；2种或2种以上利尿剂联合使用；应用增加肾血流的药物，如短期应用小剂量多巴胺100～250μg/min。利尿剂的不良反应电解质紊乱：低钾、低镁、低钠血症。神经内分泌激素的激活：激活内源性神经内分泌系统，特别是RAAS。因而，利尿剂应与ACEI以及β受体阻滞剂联合应用。低血压和氮质血症：过量应用利尿剂可降低血压，损伤肾功能。皮疹、听力障碍正确合理应用利尿剂是心衰治疗成功的关键剂量不足：液体储留降低ACEI的有效性、增加β-blocker的危险性剂量过大：血容量减少，增加ACEI（及其它血管扩张剂）的危险，导致低血压，肾脏灌注不足血管紧张素转换酶抑制剂ACEI证实是能降低心衰患者死亡率的第一类药物，也是循证医学证据最多的药物，是治疗心衰的基石和首选药物。显著降低死亡率、因心衰住院和再梗死率，此作用独立于年龄、性别、左室功能及基线状态药物应用状况。ACEI的作用机制抑制RAAS，竞争性阻断AngⅠ转化为AngⅡ，降低循环和组织的AngⅡ水平；作用于激肽酶Ⅱ，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平，缓激肽降解减少可产生扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的作用。ACEI的应用方法小剂量开始，逐渐递增，每隔１～２周剂量加倍，直至目标剂量。调整到合适剂量后终身维持应用。起始治疗后1～2周内应监测血压、血钾和肾功能，以后定期复查。如果肌酐增高30%，为预期反应，不需特殊处理，但应加强监测。如果肌酐增高超过30%，应减量，如仍继续升高则停用。ACEI的制剂和剂量药物起始剂量目标剂量卡托普利6.25mgtid50mgtid依那普利2.5mgbid10mgbid福辛普利5mg/d20-30mg/d赖诺普利5mg/d20-30mg/d培哚普利2mg/d4-8mg/d雷米普利2.5mg/d10mg/d贝那普利2.5mg/d10-20mg/dACEI应用要点全部心衰患者除有禁忌证或不能耐受，ACEI需终身应用；突然撤除ACEI有可能导致临床状况恶化，应予避免。ACEI症状改善往往出现于治疗后数周至数月；即使症状改善不显著，ACEI仍可减少疾病进展的危险性。ACEI与β受体阻滞剂合用有协同作用。ACEI与阿司匹林合用无相互不良作用，对冠心病患者利大于弊。ACEI治疗早期可能出现一些不良反应，但一般不影响长期应用。ACEI一般与利尿剂合用，如无液体潴留可单独应用，一般不需补充钾盐。ACEI禁忌证禁忌证：严重血管性水肿、无尿性肾衰及妊娠妇女以下情况须慎用：双侧肾动脉狭窄；血肌酐水平显著升高[＞265.2μmol/L(3mg/dl)]。高钾血症(＞5.5mmol/L)。伴症状的低血压(收缩压＜90mmHg)，需经其他处理，待血流动力学稳定后再决定是否应用ACEI。左室流出道梗阻ACEI的不良反应低血压：常见，在治疗开始几天或增加剂量时易发生。肾功能恶化：重度心衰NYHAⅣ级、低钠血症者，易发生肾功能恶化。起始治疗后1～2周内应监测肾功能和血钾，以后需定期复查。高血钾：ACEI阻止RAAS而减少钾的丢失，可发生高钾血症；肾功能恶化、补钾、使用保钾利尿剂，尤其并发糖尿病时尤易发生高钾血症，严重者可引起心脏传导阻滞。ACEI的不良反应咳嗽：干咳，见于治疗开始的几个月内，需排除其他原因尤其肺部瘀血所致咳嗽。是其作用机制之一，能忍则忍，尽量不停药。如持续咳嗽，影响正常生活，可考虑停用并改用ARB。血管性水肿：较为罕见(＜1%)，可出现声带甚至喉头水肿等严重状况，危险性较大。多见于首次用药或治疗最初24h内。β受体阻滞剂负性肌力药，治疗初期对心功能有抑制作用，LVEF↓；长期治疗(3个月时)则改善心功能，LVEF↑；治疗4～12个月，能降低心室肌重和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。长期治疗改善临床状况和左室功能，降低死亡率（35%）、住院率（28-36%），显著降低猝死率（41-44%）。ACEI、β受体阻滞剂两种药物同时应用抑制神经内分泌系统，可产生相加的有益效应。β受体阻滞剂应用要点慢性收缩性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ级病情稳定患者，以及阶段B、无症状性心衰或NYHAⅠ级的患者(LVEF40%)，除非有禁忌证或不能耐受外均需无限期终身使用β受体阻滞剂。NYHAⅣ级心衰患者，需待病情稳定(4天内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定)后，在严密监护下由专科医师指导应用。应在ACEI和利尿剂基础上加用β受体阻滞剂。起始治疗前患者应无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂维持在最适剂量。β受体阻滞剂应用要点清晨静息心率55～60次/分，即为β受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受量之征。不宜低于55次/分，也不按照患者治疗反应来确定剂量。β受体阻滞剂应用需监测低血压、液体潴留和心衰恶化、心动过缓、房室阻滞及无力等不良反应，酌情采取相应措施。推荐应用琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。从极小剂量开始，每2～4周剂量加倍。结合中国国情，也可应用酒石酸美托洛尔平片。症状改善常在治疗2～3个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药。β受体阻滞剂制剂及剂量药物起始剂量目标剂量酒石酸美托洛尔6.25mgbid/tid50mgbid/tid琥珀酸美托洛尔11.875-23.75mg/d142.5-190.0mg/d比索洛尔1.25mgqd10mgqd卡维地洛3.125-6.25mgbid25-50mgbidβ受体阻滞剂与ACEI合用应用β受体阻滞剂前，ACEI不需用至高剂量。应用低或中等剂量ACEI加β受体阻滞剂的患者较增加ACEI剂量者，对改善症状和降低死亡的危险性更为有益。两种药物的合用孰先孰后并不重要，关键是二药合用才能发挥最大益处。因而在应用低或中等剂量ACEI的基础上，及早加用β受体阻滞剂，既易于使临床状况稳定，又能早期发挥β受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。β受体阻滞剂的禁忌证支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率＜60次/分)、Ⅱ度及以上房室阻滞。心衰患者有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用，应先利尿，达到干体重后再开始应用。β受体阻滞剂不良反应监测低血压：一般于首剂或加量的24-48小时