以《中国药品综合评价指南参考大纲》为依据对

药物与临床DrugsandClinic12药品评价2015年第12卷第18期作者简介：王江峰，男，主管药师，主要从事临床药学研究。电话：[phone]；E-mail:[e-mail]通讯作者：马珂，女，主任药师，主要从事临床药学和药事管理研究。电话：[phone]；E-mail:[e-mail]收稿日期：2015-7-28接受日期:2015-8-16编者按：《中国药品综合评价指南参考大纲》是由中国药学会医院药学专业委员会发起，在医院药学界的泰斗李大魁教授和人力资源与社会保障部社会保障研究所何平的研究员的共同领导下，凝结了国内医院药学界的顶尖专家的集体智慧形成的。我刊于2015年4月(第12卷第8期)全文刊登了《中国药品综合评价指南参考大纲》(第二版)，现将以此大纲为依据对达托霉素进行综合性评价的稿件分期刊登，谨供读者参考。以《中国药品综合评价指南参考大纲》为依据对达托霉素进行综合评价——安全性评价王江峰，范辉，马珂*浙江大学医学院附属邵逸夫医院药学部，浙江杭州310016[摘要]《中国药品综合评价指南参考大纲》是尝试建立一套适合中国特色的，同时具有可操作性的药品综合评价体系，笔者所在的团队以2015年新发布的《中国药品综合评价指南参考大纲》(第二版)为依据，对目前唯一一种已上市的环脂肽类抗菌药物达托霉素进行了综合评价，一方面通过对《中国药品综合评价指南参考大纲》的具体实践来检验该指南的实际应用价值；另一方面为临床和社保部门提供适应我国国情的达托霉素的综合性评价信息。本文介绍的是达托霉素的安全性评价部分。[关键词]药品，综合评价；达托霉素；安全性[中图分类号]R979.1　　[文献标识码]　A　　[文章编号]　1672-2809(2015)18-0012-08ComprehensiveEvaluationofDaptomycinBasedontheGuidelineforComprehensiveDrugEvaluationinChina-SafetyEvaluationWANGJiangfeng,FANHui,MAKe*DepartmentofPharmacy,SirRunRunShawHospital,SchoolofMedicine,ZhejiangUniversity,HangzhouZhejiang,310016,China[Abstract]GuidelineforComprehensiveDrugEvaluationinChinaisanactiveattempttoestablishasetofcomprehensivedrugevaluationsystem,whichwouldfitinthedomesticsituationandbeoperativeinChina.Theauthorsandtheirteammembersconductedthecomprehensiveevaluationofdaptomycin,theonlycycliclipopeptideantibioticonthemarket,accordingtonewreleasedGuidelineforComprehensiveDrugEvaluationinChina(2ndversion,2015).Theaimistotestthepracticalapplicationvaluesofthisguidelinethroughconcretepractice,andexpecttoprovidecomprehensiveevaluationinformationofdaptomycinforclinicalandsocialsecuritydepartmentsaswell.Thisarticledescribesthesafetyevaluationofdaptomycin.[Keywords]Drugs;ComprehensiveEvaluation;Daptomycin;Safety1.药品概况1.1药学部分药品通用名称：注射用达托霉素(daptomycinforinjection)；商品名：克必信(CUBICIN®)；规格：0.5g。本品主要成分为达托霉素，为浅黄色至淡褐色冻干之块状物。辅料中含有氢氧化钠，用于调节pH值。1.2企业部分克必信由美国Cubist制药公司(CubistDrugsandClinic药物与临床13药品评价2015年第12卷第18期PharmaceuticalsInc.)注册生产。在中国国内，克必信由美国HospiraInc.为Cubist制药公司生产，并由阿斯利康制药有限公司分装销售。1.3上市信息达托霉素，2003年9月首先在美国上市，2006年1月在欧洲(英国、荷兰等国家)上市，2007年3月在日本上市，2009年9月通过国家食品药品监督管理总局(CFDA，原SFDA)审批在中国上市。2药品安全性信息2.1达托霉素上市前安全信息达托霉素申办的临床试验中，入组了1667名患者接受达托霉素的治疗，1319名患者接受对照药的治疗。在达托霉素申办的1、2、3期临床试验中，大多数的不良事件均为轻度或中度。在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中，20/120(16.7%)的患者因不良事件而中止了达托霉素的用药，而有21/116(18.1%)的患者停用对照药。革兰阴性菌感染：在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中，10/120(8.3%)接受本药治疗的患者发生了严重的革兰阴性菌感染及非严重革兰阴性血流感染，而以对照药治疗的患者为0/115。对照组的患者接受了联合治疗，包括先给予庆大霉素治疗4天。在治疗期间及随访的早期和晚期都有不良事件的报告。革兰阴性感染包括胆管炎、酒精性胰腺炎、胸骨骨髓炎/纵隔炎、肠梗阻、复发性克罗恩病，复发性管性败血症以及复发性尿脓毒症。1名患胸骨骨髓炎的患者进行二尖瓣修复术后，发生了金黄色葡萄球菌心内膜炎，并有1个2cm的二尖瓣赘生物，在并发肠梗塞、多菌种菌血症后死亡。复杂皮肤和软组织感染(complicatedskinandskinstructureinfections，cSSSI)试验中患者最常见的不良事件见表1。cSSSI试验中，发生率为1%～2%的不良事件包括：浮肿、蜂窝组织炎、低血糖、碱性磷酸酶升高、咳嗽、背痛、腹痛、低钾血症、高血糖、食欲减退、焦虑、胸痛、喉咙痛、心脏衰竭、神经混乱以及念珠菌感染。达托霉素(4mg/kg)试验组这些事件的发生率为0.2%～1.7%，而对照组为0.4%～1.8%。cSSSI试验中，接受达托霉素治疗的患者，发生率1%的其他药物相关不良事件(包括很可能或可能由药物导致的)为：全身系统：疲劳、虚弱、寒战、不适、神经过敏、面红、过敏。血液/淋巴系统：白细胞增多、血小板减少、血小板增多、嗜酸细胞增多、国际标准化率(INR)升高。表1cSSSI3期研究中，达托霉素或对照治疗组中发生率在2%以上患者的不良事件的发生率(%)。Tab1IncidenceofAdverseReactionsthatOccurredin≥2%ofPatientsintheDaptomycinTreatmentGroupandtheComparatorTreatmentGroupinPhase3cSSSITrials不良事件达托霉素4mg/kg(N=534)对照组a(N=558)胃肠道症状　便秘6.2%6.8%　恶心5.8%9.5%　腹泻5.2%4.3%　呕吐3.2%3.8%　消化不良0.9%2.5%全身疾病　注射部位反应5.8%7.7%　发热1.9%2.5%。神经系统症状　头痛5.4%5.4%　失眠4.5%5.4%　眩晕2.2%2.0%皮肤/皮下组织症状　红疹4.3%3.8%　瘙痒2.8%3.8%诊断性检查　肝功能异常3.0%1.6%　CPK升高2.8%1.8%感染　真菌感染2.6%3.2%　尿路感染2.4%0.5%血管疾病　低血压2.4%1.4%　高血压1.1%2.0%肾/泌尿疾病　肾衰竭2.2%2.7%血液/淋巴系统疾病　贫血2.1%2.3%呼吸系统症状　呼吸困难2.1%1.6%肌肉骨骼症状　肢痛1.5%2.0%　关节痛0.9%2.2%备注：a：对照药为万古霉素(每12小时静脉给药1g)以及抗葡萄球菌的半合成青霉素类(即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林，每日4-12g，分等量剂量静脉给药)药物与临床DrugsandClinic14药品评价2015年第12卷第18期心血管系统：室上性心律失常。皮肤系统：湿疹。消化系统：腹胀、胃气胀、口炎、黄疸、血清乳酸脱氢酶升高。代谢/营养系统：低镁血症、血清重碳酸盐升高、电解质紊乱。骨骼肌肉系统：肌痛、肌痉挛、肌无力、骨髓炎。神经系统：眩晕、精神状态改变、感觉异常。特殊感觉：味觉障碍、眼部刺激。按系统器官分类(SOC)，在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎(6mg/kg达托霉素)患者中最常见的不良事件见表2。达托霉素治疗组中，上表中未包括的以下不良事件，可能或很可能与药物相关：血液及淋巴系统症状：嗜酸细胞增多(1.7%)，淋巴结病(1%)，血小板增多(1%)，血小板减少(1%)。心脏疾病：心房颤动(1%)，心房扑动(1%)，心跳停止(1%)。耳及迷路症状：耳鸣(1%)。眼病：视力模糊(1%)。消化道症状：口干(1%)，上腹部不适(1%)，牙龈疼痛(1%)，口腔感觉减退(1%)。表2金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎研究中，在达托霉素试验组或对照组中，5%以上患者发生的不良事件的发生率(%)Tab2IncidenceofAdverseReactionsthatOccurredin≥5%ofPatientsintheDaptomycinTreatmentGroupandtheComparatorTreatmentGroupintheS.aureusBacteremia/EndocarditisTrial不良事件达托霉素6mg/kg(N=120)n(%)对照药a(N=120)n(%)感染54.2%48.3%尿路感染6.7%9.5%骨髓炎5.8%6.0%败血症5.0%2.6%菌血症5.0%0%肺炎3.3%7.8%胃肠道症状50.0%58.6%腹泻1.7%18.1%呕吐11.7%12.9%便秘10.8%12.1%恶心10.0%19.8%腹痛5.8%3.4%消化不良4.2%6.9%稀便4.2%5.2%消化道出血1.7%5.2%不良事件达托霉素6mg/kg(N=120)n(%)对照药a(N=120)n(%)全身疾病及注射部位情况44.2%59.5%周围性水肿6.7%13.8%发热6.7%8.6%胸痛6.7%6.0%浮肿6.7%4.3%虚弱5.0%5.2%注射部位红斑2.5%6.0%呼吸器官、胸部及纵隔疾病31.7%37.1%咽痛8.3%1.7%胸腔积液5.8%6.9%咳嗽3.3%6.0%呼吸困难3.3%5.2%皮肤及皮下组织症状30.0%34.5%皮疹6.7%8.6%瘙痒5.8%5.2%红斑5.0%5.2%多汗5.0%0%肌肉骨骼及结缔组织症状29.2%36.2%肢体末端疼痛9.2%9.5%背痛6.7%8.6%关节痛3.3%11.2%精神症状29.2%24.1%失眠9.2%6.9%焦虑5.0%5.2%神经系统症状26.7%27.6%头痛6.7%10.3%眩晕5.8%6.0%检查25.0%28.4%血肌酸磷酸激酶升高6.7%1%血液及淋巴系统疾病24.2%20.7%贫血12.5%15.5%代谢及营养紊乱21.7%32.8%低钾血症9.2%12.9%高钾血症5.0%8.6%血管疾病17.5%17.2%高血压5.8%2.6%低血压5.0%7.8%肾及泌尿疾病15.0%22.4%肾衰竭3.3%9.5%急性肾衰竭3.3%6.0%备注：a：对照药:万古霉素(每12小时静脉给药1g)以及抗葡萄球菌的半合成青霉素类(即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林，每4小时2gIV)