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细胞信号转导与传递系统(第十四、十五章)主要内容：信号细胞与靶细胞细胞内信号传递的基本原理G蛋白关联受体与G蛋白酶关联受体信号传递途径单细胞生物间的相互影响：单细胞生物虽然单个细胞可单独生存，但需摄取营养，排出代谢产物等方面以与其它细胞相互影响。如细菌可对相邻细菌分泌的化学信号发生反应等。多细胞生物细胞间的协调活动：对多细胞生物来说，细胞并不是孤立存在的，而是生物体的构成成员，生物体生命活动的有序性是靠各个细胞间的协调互作来实现的。而细胞间的协调活动依赖于细胞间的信息交流。多细胞生物中的信息交流方式：1、通过细胞间的连接结构进行信息交流：间隙连接；胞间连丝2、通过信号分子进行细胞间的信息交流：个体中的大部分细胞并不直接相连，仅靠细胞间的连接结构进行信息交流是不够的，细胞间还存在通过信号分子进行信息交流的方式。信号细胞(signalingcell)：能产生信号分子的细胞。•靶细胞(targetcell)：对信号分子发生反应的细胞。•信号转导(signaltransduction)：靶细胞依靠受体识别专一的细胞外信号分子，并把细胞外信号转变为细胞内信号，这一转变过程称为信号转导。•细胞内的信号分子经连锁级联反应，进行细胞内信号传递，引起细胞发生反应。第一部分信号细胞与靶细胞一、信号分子与信号细胞信号细胞通过外排分泌和穿膜扩散释放出信号分子。有的信号分子可对远距离的靶细胞发生作用；有的信号分子在释放后仍结合在信号细胞表面，只能影响与之接触的细胞，甚至信号细胞本身。•信号分子按作用性质分类：P2451、旁分泌信号：信号细胞分泌的信号分子扩散不太远，只能影响周围近邻细胞，很快被近邻细胞所获取或破坏。突触信号,如神经末梢与另一神经元或肌肉细胞之间建有特殊连接，称为突触，神经末梢分泌神经递质，作用于突触后靶细胞，传递信号（旁分泌信号传递的一种特殊类型）。2、内分泌信号：内分泌细胞分泌的信号分子称为激素，可远距离传播，随着血液（动物）或汁液（植物）散布全身。信号分子被体液高度稀释，故仅需很低的浓度就能对靶细胞起作用（如胰岛素）。•3、自分泌信号：细胞分泌的信号分子只作用于同种细胞，甚至同自身的受体结合引起反应，分泌信号分子的细胞既是信号细胞，也是靶细胞（如生长因子）。常见于病理条件下，例如：肿瘤细胞,在同种细胞群体中，可产生彼此促进的“集团效应”4、接触依赖信号传递信号细胞与靶细胞的靶膜直接接触。二、靶细胞—信号分子作用的效应细胞靶细胞反应过程的特征：（一）专一识别信号细胞按发育编程，在不同的分化阶段，分别与专一的信号分子识别结合,启动基因的差异表达。（二）反应差异一种信号分子对不同的靶细胞常有不同的效应。原因：1）细胞表面受体组合不同；2）细胞内的装置对接收的信息在细胞内进行不同的整合和译解。乙酰胆碱刺激骨骼肌收缩，但降低心肌的收缩频率和收缩力。（三）靶细胞中的受体信号传递第1步------信号分子（配体）与受体的结合，受体起靶细胞天线的作用。受体是能识别并选择性结合某配体（信号分子）的特殊蛋白，多为糖蛋白，至少包括两个功能域：配体结合区域和产生效应的区域。受体的特征：①特异性；②饱和性；③高亲和力。根据受体在靶细胞中的存在部位分为两类：a.细胞内受体;b.细胞表面受体亲水性疏水性1、胞内受体（p251）受体位于细胞质或细胞核中•疏水性信号分子：类固醇、甲状腺激素、类视黄素、维生素D、GA等•信号可穿越质膜进入靶细胞内部•信号与胞内受体结合激活受体•激活的受体分子构象发生改变•与细胞核中DNA结合激活或抑制基因转录胞内受体的激活转录过程：激活基因转录通常分两步进行：•a.初级反应：直接诱导少数专一基因转录•b.次级反应：初级反应的转录产物激活其它基因2、表面受体蛋白p247•与亲水性信号分子结合发挥作用–神经递质、蛋白质激素、生长因子等•受体为跨膜整合蛋白•质膜外表面：配体结合部位•胞外信号通过表面受体转变为胞内信号，引起靶细胞反应•这些细胞表面受体又称信号转换器细胞表面受体根据传导机制不同分三类：（1）离子通道关联受体（递质门控离子通道）•受体是多次穿膜蛋白，与电兴奋细胞间突触信号的快速传递有关。受体与神经递质结合后构象改变，通道瞬时打开或关闭，改变了质膜的离子透性，使突触后细胞发生兴奋。（2）G蛋白关联受体•可间接调节结合在质膜上的靶蛋白的活性，靶蛋白是一种酶或离子通道。其特点是在受体与靶蛋白之间有第三种蛋白质：G蛋白—三体GTP结合调节蛋白。G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白（3）酶关联受体•受体多为1次穿膜的蛋白，自身具酶的性质，或与酶结合在一起。受体外端具有配体结合部位，内端为催化部位。多为蛋白激酶或与蛋白激酶结合在一起。被激活后，可使靶细胞中专一的一组蛋白发生磷酸化。•如有些跨膜受体为蛋白酪氨酸激酶，由细胞外配体结合区、穿膜区、细胞质区三部分构成。细胞质区含有催化中心和调节序列。第二部分细胞内信号传递的基本原理一、细胞内信号传递的级联反应细胞外信号分子并不是直接对基因活动发生作用，而是要经过一个复杂的反应过程。信号传递级联反应：靶细胞受体与信号分子专一性结合，受体被激活，胞外信号转换为胞内信号，最后信号被传递到核，调控专一基因的表达，在这个过程中，涉及一系列信号传递蛋白，象阶梯一样经历一环扣一环的连锁中继步骤。P276-278如1、构成信号传递级联反应链的蛋白种类：p267（1）可被蛋白激酶磷酸化的蛋白；（2）在信号诱导下同GTP结合的蛋白。这两类蛋白被激活时，至少获得一个磷酸基团，失活时去磷酸基团。这些蛋白被激活可使磷酸化级联反应链中的下游蛋白磷酸化。2、参与磷酸化级联反应的蛋白激酶种类：p268（1）丝氨酸/苏氨酸激酶—可催化蛋白中的丝氨酸和苏氨酸磷酸化（2）酪氨酸激酶—可催化蛋白中的酪氨酸磷酸化蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将核苷酸的γ磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。蛋白激酶在信号转导中的主要作用有两个方面：A.通过磷酸化调节蛋白活性，磷酸化与去磷酸化是绝大多数信号通路组分可逆激活的共同机制，有些蛋白在磷酸化后有活性，有的则在去磷酸化后具有活性；(信号分子活性调节）B.通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。（信号放大）二、细胞对细胞外信号反应的不同速率p245快速反应•激活的蛋白激酶催化胞内蛋白的磷酸化，从而产生细胞反应•不同种类的细胞，磷酸化的靶蛋白组不同，细胞效应不同。•通过磷酸化级联反应链进行，不涉及基因表达。慢速反应•信号传递最终引起专一基因表达•慢速反应一般步骤例如：激素—受体—G蛋白—腺苷酸环化酶—cAMP—cAMP依赖的蛋白激酶A—基因调节蛋白（磷酸化）—基因表达。快慢第三部分G蛋白关联受体与G蛋白一、G蛋白的结构和活性变化p249GTP结合蛋白，主要分为两类：异三体G蛋白;小的胞质G蛋白。异三体G蛋白和7次跨膜受体结合参与信号转导1、异三体G蛋白的结构αβγ三个亚基,α亚基具GTP酶活性，不受刺激时无活性。配体+受体受体激活G蛋白+激活的受体G蛋白激活2、GTP和GDP对G蛋白活性的影响•结合GTP时处于活性状态，结合GDP时处于失活状态。•激活，α亚基与βγ复合物分离，沿质膜内表面散开，分别与各自靶蛋白结合。3、G蛋白激活靶蛋白的作用机制•G蛋白α亚基具有GTP酶活性，α亚基与其靶蛋白相互作用后，几秒钟后把GTP水解成了GDP，α亚基便与βγ复合物重新结合成无活性的G蛋白，信号关闭。4、信号转导中G蛋白活性变化过程p250（1）受体激活：配体+受体—受体激活，构象改变—与G蛋白结合的部位暴露出来--G蛋白-配体-受体复合物形成--G蛋白与GDP的结合力减弱。（2）G蛋白激活:GDP从α亚基上脱离下来—GTP结合上去，G蛋白激活--α亚基与βr复合物解离—激活的α亚基与腺苷酸环化酶结合--腺苷酸环化酶被激活。（3）G蛋白复原失活：α亚基具有GTP酶活性，水解与其结合的GTP--α亚基回复原构象，与腺苷酸环化酶分离--α亚基与βr复合物结合，腺苷酸环化酶失活。5、刺激性G蛋白和抑制性G蛋白（Gs和Gi）p249•G蛋白激活后有激活酶蛋白的能力——刺激性G蛋白，简称Gs蛋白；•G蛋白激活后对腺苷酸环化酶有抑制作用的G蛋白——抑制性G蛋白，简称Gi蛋白。二者α亚基不同，可与不同的受体反应。二、G蛋白在信号转导中的功能（一）调节离子通道，如钾离子通道神经纤维释放乙酰胆碱+心肌的G蛋白关联受体G蛋白分解成α亚基、βγ复合物βγ复合物+K+通道蛋白通道构象改变，K+进入细胞，改变了心肌膜电位，心肌收缩减缓α亚基将GTP水解为GDP，失活后与βγ复合物重新结合成无活性的G蛋白，K+通道关闭。（二）激活腺苷酸环化酶•许多细胞外信号分子通过改变腺苷酸环化酶的活性来调控cAMP的水平，是被G蛋白激活的最常见的膜结合酶。•腺苷酸环化酶（Adenylylcyclase）：分子量150KD的糖蛋白，12次跨膜。在Mg2+或Mn2+的存在下，腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP。•cAMP在胞质浓度的改变，可引起细胞的反应，进而通过一系列的级联反应，调控基因表达。（三）激活磷脂酶C--PLC三、细胞内信号传递与第二信使p253第二信使：细胞受到胞外信号(第一信使)刺激后在胞质中最早产生的，可将信号向下游传递的信号分子，经扩散将信号放大。常见的第二信使：cAMP、钙离子、IP3（肌醇三磷酸）、DAG（二酰甘油）等（一）cAMP信号传递途径p2531．胞内cAMP浓度升高所起的作用：a.引起糖原降解，应付细胞对能量的需求。b.激活特定基因的转录，合成所需的新蛋白。无活性的磷酸化酶激酶cAMP依赖的蛋白激酶A2．cAMP发生作用的过程（机制）：•cAMP依赖蛋白质激酶——A激酶（PKA）。•cAMP结合PKA，引起构象变化而被激活—下游蛋白的丝氨酸/苏氨酸磷酸化—激活基因调控蛋白—基因表达。cAMP信号与基因表达cAMP依赖的蛋白激酶A的催化亚基进入细胞核cAMP结合PKA的调节亚基，引起构象变化而被激活PKA催化亚基磷酸化转录因子CREB磷酸化的转录因子CREB结合到含有CRE序列的靶基因，调控基因表达。（二）细胞内的钙信号传递途径p255胞外和内质网腔中的钙离子浓度显著高于基质中的。膜上存在钙离子通道，一旦打开，胞质中钙离子的浓度会迅速升高，引发钙反应蛋白的变化，这种钙反应蛋白称为钙调蛋白或钙调素，可与4个钙离子结合。1．钙离子产生调控作用的两种基本过程（1）钙离子与钙调素结合,无活性，但可与别构的靶蛋白结合，改变靶蛋白的活性，如钙泵。（直接作用形式）（2）钙离子与钙调素结合—激活钙离子/钙调素依赖的蛋白激酶（CaM）—使下游蛋白或自身磷酸化—产生生理效应（间接作用方式）。2、cAMP途径与钙离子途径之间的交互作用p259（1）与cAMP合成和降解有关的酶可受到钙离子/钙调素复合物的调节，反过来，PKA也通过磷酸化调节影响钙通道和钙泵的活性。（2）直接受钙离子和cAMP调节的酶可相互影响，一些CaM激酶可被PKA磷酸化。（3）PKA和钙离子/钙调素依赖的蛋白激酶(CaM-激酶)可以使同一种蛋白的不同位点发生磷酸化。（三）磷脂酰肌醇信号传递途径p2571、IP3和DAG（DG）第二信使的产生：•质膜脂双层的内层中有磷脂酰肌醇（PI）的两个磷酸化衍生物：PIP，PIP2•PLC-β(磷脂酰肌醇专一性磷脂酶C-β)•PIP2—IP3+DAG（两者均为第二信使）在磷脂酰肌醇信号通路中，胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-β），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号，这一信号系统又称为“双信使系统”（doublemessengersystem）。磷脂酰肌醇途径Mimickedbyionomycin2、磷脂酶C激活的信号传递途径：IP3的作用：提高胞质中Ca2+浓度DAG的作用：激活蛋白激酶C。3、激活的PKC通过两条途径促进基因转录（1）激活蛋白激酶级联