生物等效性基础

FundamentalsofBioequivalence生物等效性基础仿制药（Genericdrugs）是指与参比制剂(RLD)具有相同的活性成分、剂型、规格和给药途径，且经证明具有治疗等效性的替代品。要求：仿制药与RLD应治疗等效（therapeuticallyequivalent)，可以相互替代。1.药学等效(pharmaceuticallyequivalent)2.生物等效(bioequivalent)仿制药与参比制剂为确保治疗等效，应：参比制剂：通常为原研药(InnovatorDrug），有时是另一种仿制药。RLDs应是橙皮书上所列的药品中，(“ApprovedDrugProductswithTherapeuticEquivalenceEvaluations”)药学等效pharmaceuticallyequivalent相同部分：1.活性成分相同sameactiveingredient2.剂型相同samedosageform3.给药途径相同samerouteofadministration4.规格相同identicalinstrengthorconcentration1.辅料不同excipientscanbedifferent2.制造工艺不同manufacturingdifferences3.配方不同differentformulations4.形状、颜色差异shape,colorcanvary药学等效并不意味着完全一样！有些不同是允许的:澳大利亚曾发生过抗癫痫药苯妥英钠胶囊剂引起广泛中毒事件。主要是将原处方中的辅料硫酸钙改为乳糖，增加了苯妥英钠的吸收，使血药浓度超过了安全浓度所造成的。药学等效是不够的！药学等效不能保证治疗等效！生物等效性bioequivalent定义：某药学等效制剂在同等试验条件下，以相同剂量和给药方式，给予同一个体后，药物在体内传递到作用部位的速度和程度没有显著性差异。对仿制药的要求不仅是药学等效，更重要的是通过证明其生物等效，来推断治疗上的等效。根据21CFR320.24(b)，进行BE研究的常用试验方法：人体药代动力学（PK）方法药效动力学方法（PD）方法对照临床试验体外试验其他FDA认可的方法BE试验的目的是为保证仿制药具有与RLD相同的临床治疗效果，BE试验常常采用两制剂生物利用度的比较测定来进行。人体药代动力学（PK）方法即人体内血药浓度试验，实验方法为测试健康受试者在服药前后药物活性成分（或代谢物）在生物液体(biologicfluid)内的浓度与时间的对应关系，通过对比仿制药和RLD的相关数据来判断两制剂是否生物等效。PK方法特别适用于那些预期将活性成分传递于血液循环、以达到体内全身分布治疗的制剂。最常用、最灵敏、最准确、最有效的方法。生物液体(biologicfluid)：全血液、血浆、血清或其他适当的生物液体。PK方法设计：单剂量双交叉设计SingleDoseTwo-WayCrossoverDesign•适用于口服固体制剂，健康受试者被随机分为两组：一组受试者先服用试验药品，后服用参照制剂。另一组服药顺序反之。记录各个采样时间点的血液浓度。•受试者例数的要求是不少于12例。•Washoutperiod即清洗期，服药的两顺序之间的间隔时间，应足够长，以消除两制剂的互相干扰，避免上个周期内的药物残留影响。•清洗期至少超过5个消除半衰期。血药浓度随时间的变化图AUCCmax吸收程度吸收速度BE研究的目的是评价药品被吸收的速度和程度计算0到最后采样点t的面积AUC0-T和到无穷点的面积AUC0-∞TypicalSummaryofPKstudydata等效性判定标准：试验药品和参比制剂的药代动力学参数（AUC和Cmax）“差异应小于20%”。试验药品和参比制剂主要药动学参数（AUC和Cmax）几何均值比的90%置信区间（CI）应落在80%~125%之间。以统计学方法评价试验药品与参比制剂测得的AUC、Tmax和Cmax等指标是否满足等效标准。PossibleBEResults(90%CI)Closedoesnotcount.数据必须保留两位有效数字，并且不通过四舍五入的方法，使受试药物BE检验合格，即下限的最低值为80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项生物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效。AUC的等效性判定标准比较严格。Cmax的等效性判定标准具有一定的灵活性。药效动力学（PD）方法当PK方法无可行性或不相关时选用PD方法。不常用，对配方差异的灵敏度低。药效动力学是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，它主要描述药理效应是如何随血药浓度变化的。一般血液浓度升高，其药理效应也增强。若测量某药理效果的方法有足够的准确度、灵敏度和重现性，可通过在人体内的急性药理效应—时间曲线(Effect-Timecurve),与参考制剂比较来确定BE。对照临床试验Invivolimitedclinicalcomparison•当PK、PD方法无可行性或不相关时选用此方法，即当无适宜的药物浓度检测方法、体内体外实验无相关性，也缺乏明确的药效学指标时。•以综合的疗效终点指标来验证两制剂的生物等效性。•不常用，相比前两种方法，灵敏度、准确度和重现性更低。•耗时且资金投入高。体外试验Invitrocomparison如试管溶出度试验方法：这种体外试验必须是已被证明了与人体生物利用度紧密相关、并可以预测人体生物利用度。Aninvitrotestmaybecorrelatedwithinvivoperformance(“IVIVC”)BE豁免Biowaivers某些情况下BE试验可豁免：肠外注射液ParenteralsSolutions滴眼液和滴耳液Opthalmicandoticsolutions气体吸入剂Gassesadministeredbyinhalation皮肤用药液、口服液、糖浆剂、鼻用药液等Solutionsforapplicationtotheskin,oralsolutions,syrups,nasalsolutions(这些制剂本身基于科学理论已是不证自明的生物等效，故BE试验可减免)已做BE的其他规格，配方成比例(一种仿制药有三种规格5mg,10mg,20mg，若20mg规格的制剂已被证明BE，则可外推到另两种制剂，故可不做BE)其他药液•一种肠外注射液parenteralsolution。•根据法规21CFR§320.22(b)(1)，其与RLD定性、定量一致Q1andQ2sameastheRLD-Qualitativelythesame-Quantitativelythesame•若有充分证据显示Q1、Q2一致，则可推断生物等效，没有必要做BE试验，FDA批准BE豁免。实例1：注射用抗生素Injectableantibioticinsolution实例2：口服抗生素溶液Antibioticinoralsolution根据21CFR§320.22(b)(3)，口服溶液仿制药的辅料可以不同如果Q1/Q2一致，则与实例1一样，BE豁免。如果Q1/Q2不一致，出于专利考虑、改变颜色、提高口味等原因，使用了不同的辅料，那么申请人需证明辅料不同不影响吸收性和安全性。申请人提供数据支撑结果1：数据充分，满足FDA的要求，BE豁免结果2：数据不充分，存在问题，不满足FDA的要求，提供额外的BE实验数据，实例3:片剂A,用于缓解疼痛的速释型口服固体制剂,10and5mgTabletA,Immediatereleasesolidoraldosageformforpainrelief,10and5mg•申报中最常见的类型•FDA推荐对10mg规格进行PK研究：-双交叉方法，-选用健康受试者且应在空腹和进食的情况下进行。-测试活性成分在血浆中的浓度随时间的变化。•5mg规格可不做BE试验。前提：5mg规格与10mg规格配方上成比例，且通过溶出比较速释型片剂A和RLD的PK曲线吸收迅速两条曲线非常接近AUC接近Cmax接近AUC--areaunderthecurveCmax--maximumconcentrationT/R比值落在80-125%THANKSThankyouforyourattention!