注射用磷酸氟达拉滨说明书

核准日期：注射用磷酸氟达拉滨说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。【药品名称】通用名称：注射用磷酸氟达拉滨英文名称：FludarabinePhosphateForInjection汉语拼音：ZhusheyongLinsuanFudalabin【成份】主要成份：磷酸氟达拉滨化学名称：9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5-磷酸盐化学结构式：NNNNNH2FHOHOOPOOHOOH分子式：C10H13FN5O7P分子量：365.21辅料名称：甘露醇。【性状】本品为白色冻干块状物。【适应症】用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗，这些患者接受过至少一个标准的含烷化剂方案的治疗，并且在治疗期间或治疗后，病情没有改善或持续进展。【规格】50mg【用法用量】静脉使用成人本品应在抗肿瘤治疗方面有经验的合格的医生的监督下使用。强烈推荐本品只能静脉给药。虽没有静脉旁给药引起重度局部不良反应的病例报导，但是必须避免意外的静脉旁给药。推荐的剂量是25mg/m2体表面积的磷酸氟达拉滨，每28天静脉给药连续5天，每个小瓶用2ml注射用水配制，使配制的溶液中含有25mg/ml磷酸氟达拉滨。（参见【注意事项】）将所需剂量（依据患者体表面积计算）抽入注射器内。如果是静脉推注，需再用0.9％生理盐水10ml稀释；如果是静脉输注，将抽入注射器内的所需剂量用0.9％生理盐水100ml稀释静脉输注。输注时间30分钟。治疗持续的时间取决于治疗的效果及患者对药物的耐受性。对CLL患者，磷酸氟达拉滨应一直用到取得最佳治疗效果（完全或部分缓解，通常需6个周期），然后方可停用。肾功能不全对肾功能不全患者的剂量应作相应的调整。肌酐清除率为30-70ml/min时剂量应减少达50％，且要严密监测血液学改变以评价药物的毒性。进一步的信息，请参见“注意事项”。如果肌酐清除率小于30ml/min。应禁用本品治疗。【不良反应】基于静脉内使用磷酸氟达拉滨的经验，最常见的不良反应有骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少和贫血）、发热、寒战和包括肺炎的感染。其它常见的报告事件包括水肿、不适、疲倦、虚弱、周围神经病变、视力障碍、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、胃炎和皮肤皮疹。磷酸氟达拉滨治疗的患者中出现过严重的机会性感染。已经有引起死亡的严重不良事件的报导。最常报告的不良事件和与药物明显相关的不良反应按人体系统分类列出如下。它们的发生频率（常见≥1%，少见≥0.1%但1%）是依据临床试验的资料，而没有考虑与磷酸氟达拉滨的因果关系。罕见的不良反应事件（0.1%）的发现主要来自上市后的经验。1.全身常见报告有发热、寒战、感染、不适、虚弱和疲倦等症状。2.血液和淋巴系统在应用磷酸氟达拉滨治疗的大多数病例中都有血液学改变(白细胞减少、血小板减少和贫血)的报告。骨髓抑制可以是严重和有累积效应的。磷酸氟达拉滨长时间减少T淋巴细胞计数的作用可以导致机会性感染的危险性增加，机会性感染包括潜伏病毒的活化，如进行性多灶性脑白质病。在罕见的病例中，曾经描述过接受磷酸氟达拉滨治疗的患者发生过骨髓增生异常综合征（MDS）。这些患者大部分以前，同时或者随后接受过烷化剂或者放射治疗。磷酸氟达拉滨的单独治疗与MDS发生的风险增高无关。在接受磷酸氟达拉滨治疗的患者中，少见有显著的自身免疫疾病的临床表现。（见【注意事项】）。3.代谢与营养异常在接受磷酸氟达拉滨治疗的患者中有肿瘤溶解综合征的报告，这一合并症可包括高尿酸血症、高磷酸血症、低钙血症、代谢性酸中毒、高钾血症、血尿、尿酸盐结晶尿症和肾衰。肋腹疼痛和血尿可以是该综合症的首发症状。4.常见报告水肿的报告。5.肝脏和胰腺酶水平的改变少见。6.神经系统昏迷和焦虑不安罕见，精神混乱少见，外周神经病变常见。7.特殊感觉磷酸氟达拉滨治疗的患者常见报告视觉障碍。罕见病例出现过视神经炎、视神经病变和失明。8.呼吸系统常见肺炎发生与磷酸氟达拉滨治疗有关。伴有呼吸困难和咳嗽症状的对磷酸氟达拉滨肺过敏反应（肺浸润/肺炎/肺纤维化）少见。9.消化系统胃肠紊乱，如恶心、呕吐、食欲不振、腹泻和胃炎常见。有报告用磷酸氟达拉滨治疗的患者发生主要与血小板减少相关的胃肠道出血。10心血管系统在用磷酸氟达拉滨治疗的病患者中，罕见有发生心衰和心律失常的病例报导。11.泌尿生殖系统用磷酸氟达拉滨治疗的患者，罕见有出血性膀胱炎的报告。12.皮肤及其附属器用磷酸氟达拉滨治疗的患者，皮肤皮疹常见报告。13.罕见的病例发生Stevens－Johnson综合征或毒性表皮坏死溶解（Lyell’s综合征）。【禁忌】对本品或其所含成份过敏的患者禁用；肌酐清除率小于30ml/min的肾功能不全患者和失代偿性溶血性贫血的患者禁用；妊娠及哺乳期妇女禁用。【注意事项】1.注意神经毒性在急性白血病患者的剂量范围研究中，发现使用高剂量的磷酸氟达拉滨与重度的神经毒作用相关，包括失明、昏迷和死亡。在静脉内应用约比CLL推荐治疗剂量高4倍的磷酸氟达拉滨(96mg/m2/天，5～7天)的患者中，36%出现了重度的中枢神经系统毒性。而在接受CLL推荐剂量范围治疗的患者中，重度的中枢神经系统毒性（昏迷和焦虑不安）罕见或（精神错乱）少见。应该严密观察患者的神经系统不良反应的体征。还不清楚长期使用磷酸氟达拉滨对中枢神经系统的作用。但是在一些相当长时间治疗的研究中（使用时间长达26个周期），患者仍能够耐受推荐的治疗剂量。2.健康状况差的患者慎用对于健康状况差的患者，使用磷酸氟达拉滨应谨慎，并且在给药前应认真权衡利弊。这一点尤其适用于那些严重骨髓功能障碍（血小板减少、贫血、和/或粒细胞减少）、免疫缺陷或有机会性感染病史的患者。3.肝功能不全慎用目前还没有肝功能不全的患者应用磷酸氟达拉滨的资料。对于这一类患者，如果认为预期的获益大于任何潜在的危险，应当谨慎地应用磷酸氟达拉滨。4.注意骨髓抑制，需要严密的血液学监测。用磷酸氟达拉滨治疗的病例中有报导严重的骨髓抑制，主要是贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。在实体瘤患者的Ⅰ期临床研究中发现，粒细胞数目降到最低计数的中位时间是13天（范围是第3－25天），血小板是16天（范围是第2－32天）。大多数患者的治疗前基础造血功能有损伤，可能是疾病本身所致或是以前用骨髓抑制药物治疗的结果。可以看到骨髓抑制的累积效应。虽然化疗引起的骨髓抑制往往是可逆的，应用磷酸氟达拉滨时仍需要严密的血液学监测。磷酸氟达拉滨是一种可能有明显毒副作用的有效的抗肿瘤药物。应严密监测用药患者的血液系统和非血液系统毒性征象。推荐定期检测外周血细胞计数，以了解贫血、粒细胞减少和血小板减少的进展。5.疾病进展在CLL患者中常见报导疾病进展和转化（例如Richter’s综合征）。6.血液制品的输注接受磷酸氟达拉滨治疗的患者在输注未经照射处理的血液后，已经发现与输血相关的移植物抗宿主病（GVHD）（由输入的具有免疫活性的淋巴细胞对宿主的反应）。有报告这种病的死亡率非常高。因此，正在接受或已经接受磷酸氟达拉滨治疗的患者，在需要输血时应该只接受照射处理过的血液及血液制品。7.皮肤癌有报导，一些患者在接受磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，既往的皮肤癌病变会出现可逆性的加重或突然加重。8.肿瘤溶解综合征有报导，大量肿瘤负荷的患者在接受磷酸氟达拉滨治疗时出现肿瘤溶解综合症。因为磷酸氟达拉滨可以早在治疗的第1周就诱发这一综合症，所以对这种合并症的高危患者应采取预防措施。9.自身免疫现象有报告，不论有无自身免疫疾病既往史或Coombs试验的结果，在磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，会出现威胁生命，有时甚至致死的自身免疫现象（如自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少、血小板减少性紫癜、天疱疮、Evan’s综合征）。大多数经历过溶血性贫血的患者在再次接受磷酸氟达拉滨治疗后出现血液学病程的反复。应该严密监测接受磷酸氟达拉滨治疗的患者的自身免疫性溶血性贫血的征象（与溶血和Coombs试验阳性相关的血红蛋白的降低）。一旦发生溶血，建议中断磷酸氟达拉滨的治疗。输血（照射后，见上述）和应用肾上腺皮质激素制剂是治疗自身免疫性溶血性贫血最常用的方法。10.肾功能减低血浆中主要代谢产物2F－ara－A的机体总清除率与肌酐清除率相关，提示肾脏排泄途径对此化合物清除的重要性。肾功能减低的患者的总暴露量（2F－ara－A的AUC）升高。对于肾功能不全（肌酐清除率低于70ml/min）的患者只有有限的临床资料。因此，如果临床可疑肾功能不全，或是年龄大于70岁的患者均应该检测肌酐清除率。如果肌酐清除率在30－70ml/min之间，药物的剂量应该减半而且要严密监测血液学改变以评价药物毒性。如果肌酐清除率小于30ml/min，应禁用磷酸氟达拉滨治疗。11.避孕有生育功能的女性或男性在接受治疗期间和治疗停止后至少6个月必须采取避孕措施。12.接种疫苗在接受磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，应该避免接种活疫苗。13.使用/操作说明1）操作和销毁本品不应由怀孕的医务人员操作。应遵守正确的操作和销毁规程。应根据用于细胞毒药品的指导原则考虑其操作和销毁。任何溢出或废弃物可以通过焚烧销毁。2）对于静脉内使用制剂的特殊说明本品应在无菌条件下加入灭菌注射用水配制,用于肠道外注射.当用2ml灭菌注射用水制备时，固体块应在15秒内完全溶解。每毫升最终溶液将含有25mg磷酸氟达拉滨,25mg甘露醇和调整pH值至7.7的氢氧化钠。最终产品的pH值范围为7.2～8.2。在临床研究中，曾用5％葡萄糖注射液或0.9％生理盐水100ml或125ml稀释该产品。操作和配制磷酸氟达拉滨溶液时应谨慎。推荐使用乳胶手套和防护眼镜以避免因小瓶破损或其他偶然的溢出而引起的暴露。如果溶液接触到皮肤或粘膜，应该用水和肥皂彻底清洗该部位。如果接触到眼睛，应该用大量的水彻底清洗。应避免吸收引起的暴露。【孕妇及哺乳期妇女用药】1.妊娠动物的胚胎毒性实验研究提示，治疗剂量的磷酸氟达拉滨对人体可能有胚胎毒性和/或致畸的相对风险。大鼠的临床前研究资料表明，磷酸氟达拉滨和/或其代谢产物可以通过胎鼠-胎盘屏障。已经有一例报告，在妊娠早期使用磷酸氟达拉滨后，导致新生儿骨骼和心脏畸形。2.在妊娠期不应使用磷酸氟达拉滨应建议有生育能力的女性避免怀孕，如果怀孕应该马上通知其治疗医生。3.哺乳尚不清楚磷酸氟达拉滨是否通过人的乳汁分泌。临床前的动物实验证实，磷酸氟达拉滨和/或其代谢产物可以由母体的血液进入乳汁。因此，在接受磷酸氟达拉滨治疗期间应停止哺乳。【儿童用药】尚未确定磷酸氟达拉滨用于儿童治疗的安全性和有效性。【老年用药】磷酸氟达拉滨用于老年人（75岁）的数据有限，因此这些患者使用本品时应慎重。【药物相互作用】在一项临床研究中，磷酸氟达拉滨合用喷司他丁（脱氧柯福霉素）治疗难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）时，出现了高发生率的致命性肺毒性。因此，在使用本品时不推荐合用喷司他丁。磷酸氟达拉滨的治疗效果会被双嘧达莫及其他腺苷吸收抑制剂所减弱。【药物过量】1.症状高剂量的磷酸氟达拉滨与不可逆的中枢神经系统的毒性有关，表现为迟发的失明、昏迷和死亡。高剂量磷酸氟达拉滨还与骨髓抑制造成的重度血小板减少和粒细胞减少有关。2.治疗尚不清楚磷酸氟达拉滨过量的特效拮抗剂，治疗主要包括停用药物和支持治疗。【药理毒理】1.药效学特性本品为抗病毒药阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物，即9－β－D－阿拉伯酸－呋喃基腺嘌呤（ara－A），可相对地抵抗腺苷脱氨基酶的脱氨基作用。磷酸氟达拉滨被快速地去磷酸化成为氟达拉滨（2F－ara－A），后者可以被细胞摄取，然后被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成为有活性的三磷酸盐2F－ara－ATP。该代谢产物可以通过抑制核苷酸还原酶、DNA聚合酶α、δ和Σ，DNA引物酶和DNA连接酶从而抑制DNA的合成。此外，还可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ从而减少蛋白的合成。虽然对于2F－ara－ATP的作用机理在某些方面还不十分清楚，推断主要是通过影响DNA、RNA和蛋白质的合成而抑制细胞生长，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，体外研究显示，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的淋