抑郁症发病机制及中药治疗研究进展

Jul.2008,Volume5,No.7(SerialNo.44)美中医学JournalofUS-ChinaMedicalScience,ISSN1548-6648,USA51抑郁症发病机制及中药治疗研究进展∗毛浩萍，高秀梅，赵粉荣，郭浩（天津中医药大学中医药研究院，天津300193）摘要：抑郁症（Depression，DEP）属于情感性精神障碍，是由多种原因引起的以心境障碍为主要特征的综合征。本文对抑郁症的发病机制和中药治疗进行综述，为抗抑郁中药的进一步开发利用提供参考。关键词：抑郁症；发病机制；中药ResearchadvancesofthepathogenesyandtreatmentwithtraditionalChinesemedicineofdepressionMAOHao-ping,GAOXiu-mei,ZHAOFen-rong,GUOHaoAbstract:Depressionbelongstomooddisorderdisease,theworld’scommonneuropsychiatricillnesses,whicharecharacterizedbymooddysfunctionscausedbyvariousreasons.TheobjectiveofthisreviewistoelucidatethepathogenesyandtreatmentwithTCMofdepression,whichsupplythereferenceforthefurtherstudyanddevelopmentofantidepressivetraditionalChinesemedicine.Keywords:depression;pathogenesy;TCM∗本课题为国家自然科学基金资助项目（项目编号：30672631），高等学校全国优秀博士学位论文作者专项资金项目（项目编号：200365）。【作者简介】毛浩萍（1983－），女，天津中医药大学中医药研究院在读研究生；研究方向：中药药理学。1.引言抑郁症（Depression，DEP）属于情感性精神障碍，是由多种原因引起的以心境障碍为主要特征的综合征。世界卫生组织预言抑郁症将会在2020年成为继高血压后的第二大临床慢性疾病[1]。因此，抑郁症的研究越来越受到人们的重视。但其发病机制非常复杂，至今尚未阐明，本文就抑郁症的发病机制及中药治疗进展进行综述。2.抑郁症的发病机制2.1单胺假说第一个有关抑郁症的神经化学理论是40多年前由Bunney提出的“单胺假说”[2]，认为体内去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）或五羟色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）相对或绝对不足是引起抑郁症发生的主要原因。Janne等[3]研究发现抑郁行为与5-HT水平间呈正相关，认为5-HT含量的改变可能与抑郁样行为有关。经典的抗抑郁药选择性五羟色胺重吸收抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）的研制及临床应用支持了这一假说。近年来随着对SSRIs作用机制的研究又发现了多种5-HT受体亚型，使得5-HT递质系统与抑郁症的关系越来越受到关注。2.2受体假说研究发现，抗抑郁药能快速调节单胺类递质信号转导，而导致在治疗开始的几小时后突触中单胺抑郁症发病机制及中药治疗研究进展52类物质尤其是NE和5-HT浓度的急剧增加，但是，这些药物的起效却要滞后数周，而“单胺能假说”对药物的这种快速调节作用与用药数周后产生临床疗效之间的矛盾难以做出合理解释。进而研究者把目光投到了单胺类神经递质的受体，发现抗抑郁效应与受体表达及其介导的细胞内信号转导系统存在很强的相关性。迄今为止，发现5-HT，NE和多巴胺（dopamine，DA）受体及其亚型的功能改变都与抑郁症的发生及抗抑郁药物的疗效有密切联系。Ji-HyunKim[4]等发现合欢皮具有抗抑郁样作用，这种作用能被5-HT1A受体拮抗剂或5-HT1A/1B受体拮抗剂阻滞，但5-HT2B受体拮抗剂或5-HT2A受体拮抗剂对其无作用。动物实验表明抗抑郁药物显示具有降低α2肾上腺受体，增加α1受体作用[5]。许多研究报道自杀患者大脑中β肾上腺受体密度增加[6]，而长期给予任意类型的抗抑郁药物均会造成β肾上腺受体下调[7-8]。2.3细胞因子与抑郁症细胞因子是一类由免疫细胞（包括淋巴细胞、巨噬细胞以及其他细胞）分泌的大分子多肽调节蛋白（8-60kDa）。研究发现使用细胞因子（cytokines，CK）能够引起动物和人体上一系列抑郁症症表现，因此，认为细胞因子可能参与了抑郁症的认知、情感和行为的调节，从而开始了对细胞因子与抑郁症间关系的研究。Smith于1991年提出的“抑郁症的巨噬细胞理论”指出巨噬细胞中因子的过度释放是造成抑郁的主要原因，白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）能引起与抑郁有关的激素异常[9]。临床广泛使用的抗病毒和抗癌药物炎症前细胞因子干扰素-α（IFN-α）能对健康大鼠产生抑郁和焦虑样症状[10]，而动物慢性给予也能产生包括没食欲、失眠和兴趣低下等类似于抑郁症的症状[11]。调查发现大约有30%的抑郁病人对于SSRI的治疗无效。SineadM.O’Brien[12]等研究了SSRI抵抗的抑郁症患者炎症前细胞因子水平，与正常对照相比IL-6和TNF-α水平明显升高，而抗炎症细胞因子水平无明显差异。3.抑郁症治疗相关药物3.1抗抑郁中药活性成分3.1.1苷类成分任利翔等利用小鼠强迫游泳实验和悬尾实验考察知母总皂苷的抗抑郁作用，并利用皮质酮损伤PC12细胞以模拟抑郁症患者脑神经元损伤状态，考察知母总皂苷对皮质酮损伤的PC12细胞的保护作用[13]。结果表明知母总皂苷可明显改善皮质酮诱导的PC12细胞形态改变，提高细胞存活率，减轻细胞膜损伤，并且呈现较好的量效关系，说明知母总皂苷对皮质酮诱导的PC12细胞损伤具有明显的保护作用，提示该保护作用可能是其抗抑郁活性的作用机制之一。据报道淫羊藿苷能缩短小鼠在强迫游泳试验（forcedswimmingtest，FST）中的不动时间、降低小鼠大脑中单胺氧化酶活性、抑制血浆促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasingfactor，CRF）浓度升高，从而呈现一定程度的抗抑郁作用[14]。3.1.2黄酮类石永平等[15]采用小鼠强迫游泳实验、小鼠悬尾实验、开野实验和拮抗利血平所致的体温降低实验探讨了贯叶连翘提取物中高度富集的黄酮类成分的抗抑郁作用。结果表明贯叶连翘总黄酮有抗抑郁的作用。郭澄等[16]利用拮抗利血平诱导体温下降实验和小鼠强迫游泳实验考察元宝草抗抑郁的活性有效成分。实验结果显示，元宝草总黄酮成分（总黄酮含量68.30％）能有效缩短小鼠的游泳不动时间，拮抗低剂量利血平（5mg/kg，腹腔注射）诱导的小鼠体温下降，说明总黄酮是元宝草抗抑郁作用的主要成分。3.1.3有机酸类Takeda等[17]报道传统抗抑郁草药紫苏（rillafrutecens）叶水提物可明显缩短小鼠FST的不动时间，显示抗抑郁活性，从中分离的迷迭香酸（rosmarinieacid）是其抗抑郁的主要的活性成分，N.Ito[18]等使用ddY小鼠抑郁症模型也证实复方紫苏叶中的迷迭香酸可能是其发挥抗抑郁作用的主要有效成分。此外从中药巴戟天中提取分离的琥珀酸也具有抗抑郁活性。3.1.4挥发油类白术[19]（Atractylodesjaponica）经水蒸气蒸馏提取精油，小鼠腹腔内注射30min后或经口给予1h后，以小鼠强迫游泳试验进行抗抑郁剂评价，结果抑郁症发病机制及中药治疗研究进展53显示白术精油具有抗抑郁作用。3.1.5低聚糖类李云峰等[20]研究巴戟天菊淀粉型低聚糖类单体成分对小鼠抗抑郁作用的机理，认其是促进神经细胞营养因子表达升高，从而对皮质酮诱导的神经元损伤产生保护作用。3.1.6生物碱类Kong等[21]对黄连根茎甲醇提取物中的抗抑郁活性成分进行研究，其中药根碱对单胺氧化酶A和单胺氧化酶B均产生抑制作用，IC50分别为4M和62M；小檗碱仅对单胺氧化酶A产生竞争性抑制，IC50为126M。3.2抗抑郁单味中药3.2.1金丝桃属植物贯叶连翘也叫贯叶金丝桃，在欧美等西方国家被称为圣约翰草，具有悠久的用药历史。近十年来，美国和众多欧洲国家将其用于治疗情绪障碍疾病，尤其是对轻中度型抑郁具有很好的疗效。金丝桃属植物LHypericumreflexum花的丁醇和氯仿提取物口服给药后能显著缩短强迫游泳试验中动物的持续不动时间，揭示它具有抗抑郁作用[22]。3.2.2补骨脂补骨脂石油醚提取物[23]通过多巴胺转运体强烈抑制多巴胺的重吸收，通过去甲肾上腺素转运体抑制去甲肾上腺素的重吸收，但是对γ-氨基丁酸和五羟色胺无作用。行为学研究表明补骨脂对正常老鼠和利血平治疗老鼠具有持续性刺激作用。因此，补骨脂被认为是一种多巴胺转运体和去甲肾上腺素转运体的重吸收抑制剂而被开发成为治疗精神障碍疾病（帕金森疾病、抑郁症、注意缺陷障碍和可卡因上瘾）的一种新型药物。3.2.3姜黄姜黄在中国长期被用来治疗精神疾病、忧郁症、非紧张性疼痛、兴奋型和躁狂性抑郁症。XUYing[24]采用行为学、药理学和神经化学方法对它的抗抑郁样作用进行了研究，发现姜黄对行为绝望有抗抑郁作用，而这种作用可能与单胺能系统相关。3.2.4银杏银杏能改善人的意识功能障碍，降低动物下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）系统活性。抑郁病人采用银杏治疗4周后检测意识运动功能，结果表明银杏显著改善抑郁症患者睡眠模式，增加慢波睡眠[25]。3.2.5合欢皮Ji-HyunKim等通过研究5-HT不同亚型的抑制剂对合欢皮的抗抑郁作用的影响，发现5-HT1受体是合欢皮抗抑郁作用的主要靶点[4]。3.2.6葛根葛根提取物具有抗抑郁作用[26]，它能显著缩短由脑局部缺血再灌注引起的雄性小鼠在强迫性游泳试验和尾部悬浮试验中的不动的时间。3.2.7巴戟天巴戟天是一种常用中药，它的提取物能显著减少72秒低速率差别式强化程序（differentialreinforcementoflowrate72-s，DRL72-s）试验中小鼠的应答率和效率。在小鼠强迫游泳试验中，提取物具有与地昔帕明类似的作用，也能显著减少不动行为，这些发现都为巴戟天提取物的抗抑郁活性提供了支持[27]。3.2.8石菖蒲李亚明等[28]使用行为绝望动物抑郁模型检测石菖蒲水煎剂对其作用，与氟西汀对照，两者均可以减轻实验动物的绝望行为（降低不动时间），具有抗抑郁作用。3.2.9鼠尾草鼠尾草是一种墨西哥传统药物，临床用来治疗各种中枢神经系统疾病。鼠尾草60%乙醇提取物对小鼠口服给药或雄性SD大鼠腹膜内给药后均能降低实验动物在强迫性游泳实验中的不动时间，其作用方式与百忧解和米帕明类似[29]。此外，积雪草、毛冬青石油提取物和玄参乙醇提取物显著降低抑郁模型小鼠（学习无助型小鼠）逃脱失败的数量，为这三种常用中药的临床应用提供了实验依据[30]。3.3抗抑郁中药复方3.3.1柴胡疏肝散柴胡疏肝散是一个传统中药复方，Sun-HeeKim[31]等采用大鼠强迫游泳实验和慢性轻微应激模型观察柴胡疏肝散水提物模型的抗抑郁作用。结果表明柴胡疏肝散在实验性动物模型中发挥的抗抑抑郁症发病机制及中药治疗研究进展54郁作用与米帕明相似。3.3.2逍遥散李玉娟等[32]观察了丹栀逍遥散对抑郁症患者神经免疫内分泌系统进行了考察，显示丹栀逍遥散通过调整抑郁症患者5-HT、BDNF和IL-6等水平干预抑郁，改善临床症状。3.3.3半夏厚朴汤半夏厚朴汤始载于张仲景《金匮要略》，是治疗郁证（俗称“梅核气”，临床多见）的经典名方。临床主要用来治疗抑郁症相关性疾病。使用小鼠尾部悬浮试验和强迫游泳试验检测其全提取物和五个成分的抗抑郁作用。汤剂90%乙醇提取物具有与临床上使用的抗抑郁药百忧解相类似的抗抑郁活性[33]。3.