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抑郁与抗抑郁药抑郁症是一种严重影响人类健康的疾病。全球大约1.5亿人患有抑郁症；据《2001年世界卫生报告》，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病，目前抑郁症已经成为世界第四大疾患。病因•遗传•生物化学因素•受体功能改变•神经内分泌紊乱•心理因素•其他遗传大样本的人群遗传流行病学调查表明,抑郁症患者家属患同类疾病的可能性是普通人的15倍,且血缘关系越近,患病的机率越高单胺类神经递质代谢异常5-羟色胺(5-HT)能低下假说：5-HT功能活动降低,则患者心情抑郁、食欲减退、运动活动减少。去甲肾上腺素(NE)能低下假说：情绪抑郁与脑内NE的绝对或相对缺乏有关。随着年龄增长,蓝斑核的神经细胞数减少,NE含量下降,因而老年抑郁的发病率相对增高。多巴胺(DA)能低下假说：由中脑腹侧被盖区及伏隔核等构成的中脑边缘多巴胺(DA)通路在调节动力、睡眠、食欲、昼夜节律及人对愉悦或厌恶刺激的反应中起重要作用。生物化学因素乙酰胆碱失调有研究发现增加胆碱能活力,可加重情感障碍者的抑郁相。正常情况下,胆碱能-肾上腺素能两者之间相互抑制,保持正常的神经功能状态,一旦平衡失调,乙酰胆碱能增强则引起抑郁,肾上腺素能增强则引起躁狂。生物化学因素受体功能改变在单胺假说的基础上,研究者提出抑郁症是脑中NE/5-HT受体敏感性增高的缘故。与抑郁症密切相关的5-HT受体有7个:即5-HT1～7,肾上腺素受体有α1,α2,β1,β24种亚型,DA受体中的D1受体参与抑郁症的病理机制。神经内分泌紊乱下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)功能改变：研究表明抑郁症患者的血浆及尿皮质醇增加,HPA轴功能的亢进可随抑郁症的缓解而正常化;且随着年龄的增长,HPA轴功能紊乱倾向愈显著。神经内分泌紊乱下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)功能改变：抑郁症患者下丘脑-垂体-性腺轴的功能紊乱,从而导致性激素的分泌异常。有研究证实抑郁症患者血清雌激素水平下降,女性处于更年期时,其抑郁症的发病率较高,且更年期持续时间越长,抑郁症的发病率越高。神经内分泌紊乱下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT轴)功能改变：临床观察发现甲状腺功能低下的患者往往情绪低落,运动量减少,易发生抑郁。而抑郁症患者的HPT轴改变主要是血浆T4浓度稍增高,TSH降低。神经内分泌紊乱血清胆固醇研究发现,低血清胆固醇水平与抑郁情绪、自杀的严重程度呈明显负相关,对此,有学者提出低血清胆固醇水平可作为抑郁自杀行为的生物学标志神经内分泌紊乱脑结构和功能的改变及神经元损伤和再生障碍心理因素大量研究表明,心理因素与抑郁的关系较为密切,在负性生活事件的冲击下,个体的心理素质不同,激起的情绪反应和应对方式也不同,且抑郁发病时间与应激事件的严重程度有关。有实验表明,长期强烈身心应激使机体HPA轴持续亢进,HPA轴应激反应的高位调节中枢是脑海马,而海马参与了情绪、记忆、行为、免疫等的调节,它的损伤在各种应激所致疾患中起到关键作用。抑郁发作诊断标准一、症状标准，以心境低落为主,并至少有下列四项：1.兴趣丧失，无愉快感2.精力减退或疲乏感3.精神运动性迟滞或激越4.自我评价过低，自责，或有内疚感，5.联想困难，或自觉思考能力显著下降6.反复出现想死的念头，或有自杀,自伤行为7.睡眠障碍，如失眠，早醒，或睡眠过多8.食欲降低或体重明显减轻9.性欲减退二、严重标准：社会功能受损，给本人造成痛苦或不良后果抗抑郁药单胺氧化酶抑制剂(MAOI)是80～90年代初期发现的抗抑郁药,这类药物通过抑制中枢神经系统单胺类神经递质的氧化代谢来提高神经元突触间隙浓度,而发挥药理作用。主要有吗氯贝胺。主要不良反应有头痛、便秘、失眠、体位性低血压、肌阵挛、体重增加等。抗抑郁药三环类抗抑郁药(TCA)主要药理作用为阻滞单胺递质(主要为去甲肾上腺素和5-羟色胺)再摄取,使突触间隙单胺类含量升高而产生抗抑郁作用。主要有阿米替林、米帕明、多塞平、氯米帕明等。TCA对单胺类神经递质的选择性不高,此外对突触后肾上腺素α1、组胺H1、毒覃碱M1受体的阻断作用常可导致低血压、镇静、口干、便秘等不良反应。马普替林、米安舍林、阿莫沙平属四环类,其药理性质与TCA相似。抗抑郁药特点：起效较快，作用强，适合各种类型抑郁症。价格低廉。缺点：1.同时阻断胆碱、组胺、肾上腺素受体，副作用明显2.可增强拟肾上腺类药物的升压作用3.不得与单胺氧化酶抑制剂合用，单胺氧化酶抑制剂可增强本药作用。抗抑郁药选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIS)主要药理作用是选择性抑制5-HT再摄取,使突触间隙5-HT含量升高而达到治疗目的。主要有氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普兰。不良反应主要有胃肠反应、头痛、失眠、性功能障碍等。其中西酞普兰是对SSRIS选择性最强的一种,对其他受体的作用弱或无作用。因此不良反应少,耐受性好,可用于抑郁症特别是对其他抗抑郁药不能耐受的病人的治疗。抗抑郁药临床特点：1.疗效高：对原发性抑郁症的总体疗效达68%~83%，治疗脑卒中后抑郁总有效率可达92%2.起效缓慢：多数患者用本类药4~6周才产生明显的疗效，只有西肽普兰及其S型异构体草酸依地普仑起效较快，约1周以后就有明显的疗效3.患者耐受性好：虽然总体上SSRIS对重症抑郁症的疗效不如TCAs类好，但患者耐受性好4.选择性高，不良反应小：本类药物几乎不影响其他神经受体抗抑郁药5-HT与去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂(SNRIS)其代谢产物有强烈的5-HT和NA再摄取抑制作用,使5-HT和NE在突触间隙中的浓度增加而发挥抗抑郁作用。代表药有文拉法辛和度洛西汀。不良反应和SSRIS相似,血压轻度升高,性功能障碍,体重增加等。抗抑郁药临床特点：1.剂量与疗效相平行：剂量较高时，疗效可能会增加。而SSRIS常规剂量取得满意疗效后，若再增加剂量，疗效并不成比例增加，相反引起的不良反应2.起效较快：比TCAs起效还快，约4d~1周即可起效3.具有抗焦虑作用：治疗伴有焦虑的抑郁症疗效好4.对肝药酶CYP2D6的影响小，血浆蛋白结合率低（文拉法辛仅27%）很少与其他抗抑郁药发生相互作用，但不宜与MAOIs合用抗抑郁药NE和多巴胺(DA)再摄取抑制剂(NDRIS)其抗抑郁疗效与TCA相当,并可减轻对烟草的戒断症状和渴求,可用于戒烟。代表药有安非他酮,布普品。不良反应有厌食、失眠、头痛、震颤、焦虑、幻觉、妄想、体重增加等。安非他酮特点：1.抗抑郁作用较强（与TCAs相当，但不作用于5-HT）2.可以减轻对烟草戒断症状的渴求，并用于戒烟3.药物对食欲和性欲都无影响，很少出现嗜睡和消化道症状4.无抗胆碱能不良反应，心血管不良反应小，无镇静作用，不增加体重。缺点是可能引起精神病性症状或癫痫大发作，故癫痫和精神病患者禁用。抗抑郁药选择性NE再摄取抑制剂(NRI)该药通过抑制NE的回吸收还可增加额叶DA的含量。主要代表药物为瑞波西汀。瑞波西汀特点：1.疗效较高，病人服用耐受性好。2.改善社会功能和职业功能的效果较SSRIs好。适用于动力不足,有认知障碍和精神运动性迟滞的患者3.可用于对SSRIS、SNRIS、NaSSAs无效或效果差的患者抗抑郁药5-HT2A受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂(SARIS)代表药有曲唑酮、奈法唑酮。不良反应有镇静、头晕、倦睡、体位性低血压等。抗抑郁药特点：1.起效较快。该药治疗失眠起效快，能在早期缓解失眠，调整睡眠结构，改善日间功能，长期使用又不发生耐受性、依赖性或撤药综合征2.与TCAs比较，抗胆碱能和心血管不良反应较少见，对老年患者较为适用3.对性功能一般影响小抗抑郁药NE能和特异性5-HT能受体拮抗剂(NaSSAS)NaSSAS主要通过阻断中枢突触前去甲肾上腺素能神经元肾上腺素α2自身受体及异质受体,增强NE、5-HT从突触前膜的释放,增强NA、5-HT传递及特异阻滞5-HT2、5-HT3受体。代表药为米氮平。不良反应有镇静、口干、头晕、疲乏、体重增加、胆固醇升高。米氮平-瑞美隆特点:1.作用强，起效快。对重度抑郁和伴有明显焦虑激越的患者，治疗1周即能明显改善抑郁症状，对各种抑郁症的疗效与TCAs和SSRIs相当甚至更优2.具有较高的安全性，病人耐受性好，较少引起焦虑、激越、性功能障碍和恶心等3.镇静作用较强，可用于治疗有症状性焦虑，也适合于合并使用其他药物的患者，可作为增效剂增强其他抗抑郁药的效果，但禁与MAOIs联合应用。抗抑郁药非典型抗抑郁药一些抗精神病药也有抗抑郁、抗焦虑作用。常用来作为抑郁症及焦虑症的辅助治疗,特别是对精神分裂症后抑郁有较好的疗效。黛力新药理作用：氟哌噻吨是突触后膜D1、D2受体抑制药。美利曲辛是三环类抗抑郁药。提高脑内突触间隙DA、NE、5-HT等多种神经递质的含量。美利曲辛是一种双相抗抑郁药，低剂量应用时，具有兴奋特性使用方法：早晨中午服用，老年病人早上一次，维持量早晨一次起效迅速，给药2-3天起效。主要不良反应：锥体外系反应，美利曲辛可以对抗氟哌噻吨的锥体外系反应停药综合征依据用药不同,停药综合征的发生率差异很大,TCAs为21.5%～100%,短半衰期SRIs为17.2%～78%。SRI停药综合征的诊断标准是:①症状在停药1～7天出现;②抗抑郁剂至少服用1个月;③症状持续时间一般少于3周(从突然停药或药物减量算起);④具有以下症状中的2项或更多项:眩晕、异常感觉、睡眠障碍、焦虑、震颤、腹泻、视力障碍、疲倦。停药综合征临床特征：①症状并非其它原因所致;②突然停用SRIs、间歇服用SRIs(如漏服、假期服药)或SRIs减量时急性出现;③通常短半衰期和中半衰期SRIs常见,症状多在停药1周内出现,2周内缓解;④再次服用原药或相似药物能逆转停药症状;⑤缓慢减药或加用长半衰期药物(如氟西汀)能够减少停药症状的发生。处理：①少数停药症状较重者,停药不久可恢复用药或进一步放慢减药速度;②除氟西汀外,所有SRIs停药均应缓慢减药,建议在4周内减完,不宜突然停药;③使用或替换长半衰期药物(如氟西汀)可降低停药综合征的发生率。5-羟色胺综合征5-HT综合征：是选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）、三环类抗抑郁药（TCAs）、单胺氧化酶抑制剂和其他5-HT能药物过度刺激5-HT1A受体的结果5-羟色胺过多的临床表现可以从轻微病例的震颤和腹泻到威胁生命病例的谵妄、神经肌肉强直和高热。个体化用药1.迟缓性抑郁症患者宜选镇静作用较轻而具有振奋作用的氟西汀、吗氯贝胺、丙咪嗪、文拉法辛、瑞波西汀2.焦虑性抑郁症患者宜选镇静作用强的文拉法辛、帕罗西汀、米氮平、阿米替林、氯丙咪嗪、西酞普兰3.伴心脏功能不良者、青光眼者不宜使用TCAs4.在所有SSRIs中，帕罗西汀的不良反应比较严重，帕罗西汀和舍曲林对性功能的影响较大5.有抑郁症的高血压患者，使用文拉法辛（250mg/d以上）可引起血压异常升高，原因是增强了去甲肾上腺素的功能6.氯丙咪嗪、文拉法辛、米氮平、曲唑酮起效快7.伴肝脏疾病者对半衰期长的药物（如阿米替林、氟西汀）不适合，以免增加药物蓄积抗抑郁药与细胞色素P450酶系茶碱与之合用可导致茶碱中毒，甚至死亡，可考虑与CYP1A2无抑制作用的西酞普兰合用抗抑郁药与细胞色素P450酶系氟西汀和普奈洛尔联用，可出现严重的心动过缓和心脏传导阻滞氟西汀或帕罗西汀与奋乃静合用时，奋乃静血药浓度明显升高，可加剧锥体外系症状氟西汀或帕罗西汀与TCAs联用时，可使TCAs血药浓度水平升高100%-300%而出现中毒症状抗抑郁药与细胞色素P450酶系抗抑郁药与细胞色素P450酶系CYP3A4可代谢几乎所有的抗抑郁药、抗精神病药、苯二氮卓类药、抗心律失常药、钙离子拮抗剂等。氟西汀或氟伏沙明可降低苯二氮卓类药的清除率氟西汀或氟伏沙明与西沙比利或阿司咪唑联用可能引起致死性心律失常氟西汀与钙离子拮抗剂联用可引起恶心、潮红和水肿等中毒症状氟伏沙明对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4有抑制作用，可增高氯氮平血药浓度水平5-10倍，而氟西汀可增高2倍，帕罗西汀也可使氯氮平血药浓度水平升高