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1第四节计算机辅助药物设计简介ProfileofComputer-AidedDrugDesign2简介•在二十世纪八十年代初期出现了计算机辅助分子造型术•药物化学家把该技术与合理药物设计（RationalDrugDesign）相结合，•迅速发展成现总称为计算机辅助药物设计（Computer-AidedDrugDesign，CADD）的一大类方法，•成为新药研究的一个有力的研究工具。3合理药物设计•药物的活性是因一个药物的小分子（配体，Ligand）和另一个较大的分子受体（Receptor）或酶（Enzyme），通常是蛋白质分子相结合而产生的。–例如：分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶结合，可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得到治疗。4研究内容•研究小分子和大分子的立体空间和化学结合作用，是合理药物设计的重要工作。•为了直观地表示小分子和大分子之间存在立体空间和化学结合作用，早期的研究者用示意图和各种分子模型来进行研究。5二氢叶酸还原酶的分子模型（1）小棍模型6二氢叶酸还原酶的分子模型（2）•CPK模型7二氢叶酸还原酶的分子模型（3）•显示肽主链的模型8计算机辅助分子造型术的优越性•在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型，•可利用多年来计算化学（ComputerChemistry）的成果，在这些模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的相互作用。–例如使用Chem-X分子造型软件，根据X射线衍射解析分子结晶确定的原子的位置，可得到蛋白质分子的三维结构的模型。9计算机辅助分子造型术的优越性（续)•可在屏幕上随心所欲地移动分子，围绕假定的轴旋转，翻转并移向某个部位，可使特定的键转动。•该软件可以计算分子的性质，–如：两原子间的距离和角度，分子体积、表面积及分子形状；研究分子的电子特性、氢键、供体/受体或带电基团的性质；•用于研究分子间的相互作用，基团之间的结合等等。10屏幕上随意处理•利用这种图示化的技术，化学家可在显示器屏幕上随意剪裁、连接、建造和组合分子，使之适应所作用的大分子，–如：受体、酶和DNA。11小分子和大分子结合的示意图•NSHHOCOOHNHHOTry105Lys+234:N+PenG:lactamPro167Ser70:OG(below)Ser70:HNPenG:C=OAla237:HNPenG:COO-Thr216Asn17012计算机辅助药物设计•因为计算机辅助分子造型术的上述的强大功能，一问世就成了合理药物设计的最有力的工具。•两者的结合即成为通常称作计算机辅助药物设计的方法，–使合理药物设计的研究工作更直观，相互作用的影响能够定量计算，极易操作。–从根本上改变了药物设计的工作方法。13内容•计算机辅助药物设计现包括一系列用于药物研究的计算机图示和计算方法，–分子造形术（MolecularModel），–分子作用力学方法（MolecularMechanics），–分子动力学方法（MolecularDynamics），–静电学方法（Electrostatics），–量子力学方法（QuantumMechanics），14内容（续）–计算化学方法（ComputationalAlchemy），–对接术（Docking），–从头设计法（DeNovoDesign），–构象分子场分析方法（ConformationalMolecularFieldAnalysis，Comfa），–3-D定量构效关系（3-DQSAR），–药效结构模型法（PharmacophoreModeling）15广义的计算机辅助药物设计•利用计算机搜寻，检索资料，处理信息。–如现在建立的受体和酶的X-衍射数据库，–蛋白质的立体结构数据库。–组合化学（CombinationChemistry）–和高通量筛选（HighThroughputScreen）•也都必须使用计算机处理16研究问题的分类•在用计算机辅助药物设计时，可根据受体的化学和几何结构是否已知，把研究的问题分成两大类：–对接问题（DockingProblem）–和确定药效结构问题（IdentifyingthePharmacophoreProblem）。17对接问题•如果受体的结构已知，目标为设计可置于受体的连接腔里，形成低内能的受体-药物复合物的小分子药物。该问题简称为对接问题（DockingProblem）。–需要研究的是对相互结合作用的准确描述，–或如何从一个巨大的数据库中选出适合受体连接腔的配体分子。18对接问题的限制•但在实际上，迄今为止，采用X-射线衍射结晶法或核磁共振技术法详尽研究过的受体的数量较少，•大部分受体的三维结构都不清楚。19确定药效结构问题•一般是通过实验发现受体的配体，•利用这些配体的几何结构和化学特征，通过计算机的帮助得到受体的信息，特别是得到该类药物的药效结构（Pharmacophore）。•简称为确定药效结构问题。20确定药效结构问题的研究方法•在研究的分子的构象的三维结构中，假定某个部分或几个部分是药效结构，•通过检查这些分子的不同活性，相应的形状和不同的化学结构，来确定该类分子的药效结构。•这药效结构一旦被假定，就可用作设计更具活性药物的先导。然后可用进一步试验的结果，验证假定的药效结构并使之更精确。21CADD的作用•可在药物研究的早期，把按照人们所期待的具有特定的生物活性的大量的待选分子数，减至较少的数目，•能帮助药物化学家作出选择和比较，并提供活性较优的待选分子，供进一步研究。•还可以对药物的受体结构进行研究，确定药物的药效结构，提供药物设计的先导化合物22实例•美国加州大学的研究人员以HIV蛋白酶为靶进行酶抑制剂设计的研究。–先利用HIV蛋白酶的晶体结构数据推算出该酶结构的互补结构。再以剑桥结构数据库中分子形状数据库调出分子进行对比，叠合，打分。然后对分数高的进行筛选。依照他们与蛋白质表面形成氢键能力的大小；分子侧链被酶的底物包容的情况及合成的难易程度，筛选出一个化合物，溴哌醇。23现状•现在每项有一定规模的新药研究工作中，计算机辅助药物设计的研究都是一个基本的工作；•在世界上每一个大的制药公司都在使用计算机技术，致力发展该技术。24•25•谢谢！