培美曲塞应用于肺腺癌化疗

用科技表达我们的爱……感谢各位专家对齐鲁的大力支持企业概况中国大型综合性现代化制药企业，主要从事抗肿瘤药、心脑血管系统用药、抗感染药、神经及精神系统用药、眼科用药以及生物技术产品的研发、生产与销售。八大研究和生产基地，占地2800亩。下设15个子公司，从原料药到制剂的完整产业价值链。员工1.3万人，其中大专学历以上人员占总人数的71.40%。自2010年开始，齐鲁产品的医院用药额已经连续4年占据全行业第一位。概况—行业地位十大最具影响力制药企业（2011）中国医药工业TOP100榜（2011）中国医药工业最具投资价值TOP10榜（2011）十大最具成长力的制药企业医药工业百强企业之强企业中国制药企业百强企业中国企业集团竞争力500强全国医药工业50强中国100家最大医药工业企业全国500家最佳经济效益工业企业概况—企业荣誉中国医药三十年行业贡献奖中国医药行业“60年·60人”获奖个人医药行业“2010十大风云人物”医药企业十优国际化先导企业企业信用评价AAA级企业山东省高新技术企业山东省信誉评价AAA级企业全国五一劳动奖状公司始终把产品质量放在第一位，先后通过了十多家国际著名药业公司的质量审计。目前产品已远销到美国、俄罗斯、德国、波兰、西班牙、印度、韩国、南非等四十多个国家和地区。质量国际认证：•中国首家美国FDA无菌产品认证•欧盟EDQM认证•唯一通过英国MHRA无菌品认证的企业•拥有国内仅有的6张无菌产品CEP证书中的5张。概况—产品质量齐鲁制药通过健全完善的市场服务网络，专业化的营销团队，高度专注的学术化营销，不断为医生和患者提供更有效的治疗方案，各类产品的市场占有率不断提高，充分释放出齐鲁完善的产品线结构在治疗领域上的显著优势。多个产品的市场占有率稳居国内第一。概况—市场营销多靶高效抗肿瘤安全化疗新突破！赛珍注射用培美曲塞二钠培美曲塞一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。同时抑制叶酸代谢途径中的3个关键酶1.胸核苷酸合成酶(TS)2.二氢叶酸还原酶（DHFR）3.甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶（GARFT）培美曲塞的作用机制培美曲塞的作用特点培美曲塞在细胞内叶酰多谷氨酸合成酶（FPGS）作用下多谷氨酸化后，半衰期延长，提高了肿瘤细胞内药物的作用时间和浓度。多谷氨酸化的过程主要发生在肿瘤细胞内，正常细胞内的多聚谷氨酸化要比肿瘤细胞低得多，因此——培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性培美曲塞不良反应较其他抗肿瘤药物更轻培美曲塞对酶的抑制活性高于其他抗叶酸代谢药物，多靶点抑制使其不易产生耐药性。赛珍肺癌的临床研究NationalCancerInstitute.SEERCancerStatisticsReview1973-1999.非小细胞肺癌诊断时的分期情况大多数NSCLC诊断时已呈晚期病变16.7%StageI/II24.5%StageIII13.7%Unstaged45.1%StageIV晚期非小细胞肺癌治疗方案一线治疗：含铂二联方案+贝伐单抗（非鳞癌、无脑转移）顺铂＋培美曲塞（非鳞癌疗效更佳）含铂二联方案二线治疗培美曲塞多西他赛吉非替尼埃罗替尼三线治疗埃罗替尼吉非替尼NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology–v.2.2009III期临床研究表明含铂的两联方案具有相似的客观缓解率和生存率，只是在毒性方面，使用方便性和费用上略有差异。有证据表明，顺铂/培美曲塞用于非鳞状细胞癌较顺铂/吉西他滨疗效更优且毒性更低。一线治疗NSCLC——二线治疗NSCLC在一线治疗期间或之后疾病进展的患者，单药多西他赛、培美曲塞或厄洛替尼、吉非替尼可作为二线药物培美曲塞的毒性较小，用于腺癌和大细胞癌患者的治疗优于多西他赛二线治疗NSCLC维持治疗维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期数,并达到最大的肿瘤缓解疗效后,继续采用化疗手段的一种延续治疗。在无显著毒副作用的情况下,维持治疗直至某个设定的时间点或是直至出现疾病进展。维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物,或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药,并所用的维持剂量相对较小。对于非鳞状细胞癌患者，在4–6个周期顺铂/培美曲塞方案化疗之后可以使用培美曲塞继续维持治疗（1类）————————对于非鳞状细胞癌患者，在含铂两药联合方案一线化疗4-6个周期之后开始使用培美曲塞继续维持治疗维持治疗NSCLC赛珍VS吉西他滨初治晚期非小细胞肺癌临床研究研究一临床研究单位及统计单位及入组情况负责单位中国医学科学院肿瘤医院23例参加单位中国人民解放军总医院30例北京胸科医院28例山东省肿瘤医院28例中国医学科学院北京协和医院26例福建省肿瘤医院21例蚌埠医学院附属医院21例天津市肿瘤医院16例北京肿瘤医院12例第二军医大学附属长海医院12例中国人民解放军南京军区福州总医院11例天津市人民医院7例卫生部北京医院7例中南大学湘雅二医院7例南方医科大学南方医院5例统计单位中国人民解放军第二军医大学254例研究一受试者254例随机分组试验组128例培美曲塞500mg/m2,d1,顺铂75mg/m2，培美曲塞给药后当天给药，每3周1次。对照组126例吉西他滨1000mg/m2,d1,8，顺铂75mg/m2，吉西他滨给药后d1天给药，每3周1次。病例入组及给药方法注：两组均合并给药叶酸、VitB12，和地塞米松。研究一非鳞癌试验组N=105对照组N=100总缓解率（％）27.6216.00P值0.0318NSCLC试验组N=128对照组N=126总缓解率（％）25.2017.74P值0.1242腺癌试验组N=94对照组N=88总缓解率（％）29.7917.05P值0.0358赛珍与吉西他滨对NSCLC整体缓解率相当对于非鳞型NSCLC（主要是腺癌）赛珍取得更高的总缓解率赛珍VS吉西他滨疗效研究一赛珍血液毒性更低项目实验组(%)对照组(%)P值白细胞减少58.5974.60.0069血红蛋白降低5066.670.0071血小板降低17.1946.830.0001脱发5.4715.080.0115呕吐42.1942.860.914赛珍患者依从性更高组别无剂量减少剂量减少合计剂量减少率（％）P值试验组12531282.340.0003对照组1071912615.08赛珍VS吉西他滨不良反应研究一2:1随机使用下列一种方案诱导化疗4周期后达到CR,PR,orSDJMEN：培美曲塞的换药维持(N=441)安慰剂+BSC*(d1,q21d)直至疾病进展(N=222)•吉西他滨+铂类•紫杉醇+铂类•多西他赛+铂类培美曲塞500mg/m2+BSC*(d1,q21d)直至疾病进展CiuleanuT,etal.Lancet.2009;374:1432-1440*两组患者均接受叶酸，维生素B12和地塞米松预处理。研究二培美曲塞+BSC(n=387)安慰剂+BSC(n=194)4.02.0中位生存期(月)HR(95%CI)p-值0.60(0.49-0.73)0.0001JMEN：培美曲塞维持显著延长PFS*82名患者因为影像学数据不充足而没有参与独立评审Induction(4cycles)CiuleanuT,etal.Lancet.2009;374:1432-1440研究二JMEN对组织学类型的探讨培美曲塞维持显著延长非鳞癌的PFSCiuleanuT,etal.Lancet.2009;374:1432-14401.00.90.80.7非鳞癌培美曲塞安慰剂PFS(月)HRP值4.41.80.47(0.37-0.6)0.00001培美曲塞4.4月鳞癌培美曲塞安慰剂PFS(月)HRP值2.42.51.03(0.77-1.5)0.896培美曲塞2.4月安慰剂2.5月安慰剂1.8月0.60.50.40.30.20.10.0Progression-freeProbability0.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.7Time(months)Time(months)0369121518212403691215182124研究二CiuleanuT,etal.Lancet.2009;374:1432-1440JMEN：培美曲塞维持耐受性良好3/4级AEs(%)培美曲塞(n=441)安慰剂组(N=222)中性粒细胞减少‡30贫血31白细胞减少21乏力‡51食欲不振20感染10腹泻10恶心11呕吐10感觉神经病变10粘膜炎/口腔炎10‡P0.05forgrade3/4ratesofneutropeniaandfatigue研究二研究的治疗阶段培美曲塞+顺铂一线治疗(4个周期)患者入组条件:•非鳞癌的NSCLC•既往无肺癌的系统治疗•ECOGPS0/121to42天*CR,PR,SD培美曲塞单药维持治疗(直到PD)500mg/m2培美曲塞+BSC,d1,q21d2:1随机安慰剂+BSC,d1,q21d疾病进展500mg/m2培美曲塞+75mg/m2顺铂,d1,q21dPD2011ASCOPARAMOUNT：培美曲塞的同药维持*维持治疗必须在第4周期诱导化疗d1之后21-42天之内开始Paz-AresLG,etal.2011ASCO,AbstractNo:CRA7510•主要研究终点：PF•次要研究终点：OS、RR、EQ-5D、Aes等研究三研究者评估PFS(从诱导阶段开始)Paz-AresLG,etal.2011ASCO,AbstractNo:CRA75101.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00369121518PatientsatRiskPem+BSCPlacebo+BSCTime(Months)_______________________________________________N=359N=1803201571415159142454000Pem+BSCPlacebo+BSCPem:median=6.90m(6.2-7.5)Placebo:median=5.59m(5.5-6.0)LogRankp0.00001UnadjustedHR:0.59(0.47-0.74)SurvivalProbability研究三Paz-AresLG,etal.2011ASCO,AbstractNo:CRA7510研究者评估PFS(维持阶段开始)0.60.50.40.30.20.10.00.70.90.81.003691215PatientsatRiskPem+BSCPlacebo+BSCTime(Months)N=359N=1801325257152754000___________________________________________________SurvivalProbabilityPem+BSCPlacebo+BSCPem:median=4.1m(3.2-4.6)Placebo:median=2.8m(2.6-3.1)LogRankP=0.00006UnadjustedHR:0.62(0.49-0.79)研究三3/4级不良事件培美曲塞组N=359（%）安慰剂组N=180（%）疲劳*4.20.6贫血*4.50.6中性粒细胞减少*3.60白细胞减少1.70厌食0.30恶心0.30感觉性神经病0.30.6黏膜炎/口腔炎0.30ALT(SGPT)0.30*组间有统计学显著性差异P0.05≦Paz-AresLG,etal.2011ASCO,AbstractNo:CRA7510CTCAEs3/4级药物相关毒性(随机后患者)研究三培美曲塞总结培美曲塞是NCCN指南推荐用于治疗NSCLC的有效药物；临床研究证实，培美曲塞在一线、二线以及维持治疗NSCLC都取得了理想的疗效，不良反应轻，安全性好,尤其是治疗非鳞性NSCLC效果更突出。赛珍在其他实体瘤方面的应用恶性胸膜间皮瘤乳腺癌头颈部肿