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急性间质性肾炎解放军第404医院顾彦琪急性间质性肾炎（acuteinterstitialnephritis,AIN）是指由多种原因引起的急性肾间质、肾小管的损害，故又称急性肾小管间质性肾炎。患者起病前多有应用某种药物、感染或系统性疾病史；临床表现为突然出现的急性肾功能损害、蛋白尿、血尿及白细胞尿，患者可伴发热、皮疹等全身变态反应表现；病理上表现为肾间质炎性细胞浸润，间质水肿和肾小管损伤，而肾小球无受累或损害轻微。这种原发性的AIN并不少见，是常见肾脏疾病之一。AIN的发病率在肾活检中占2-3%；在所有以ARF起病的患者中AIN占29.5%。AIN多见于老年人，有研究显示，AIN是老年人急性肾功能不全最主要原因，占39%。一、病因1、药物：是引起AIN的首位原因，药物相关的AIN约占71.1%。2、感染：是AIN的第二位原因，约占15.6%。包括直接侵入肾实质的感染（肾盂肾炎、肾结核）和对全身性感染的反应。前者引起的AIN，罕见发生ARF；后者经积极处理原发病、恰当的支持及必要的替代治疗，可使肾功能恢复，预后较好。3、系统性疾病引起的AIN，占第三位，包括SLE、结节病、干燥综合征等自身免疫性疾病、尿酸性肾病等代谢性疾病和淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等肿瘤引起的AIN。4、特发性AIN：是指组织学特征为典型的AIN，而未找到和证实上述病因者。本病临床上多以非少尿是ARF为突出表现，并有约1/3患者合并眼色素膜炎。目前认为本病是一种自身免疫性疾病。本病无病因可寻、好发于中青年女性及常合并眼色素膜炎的特点，可资与最常见的药物性AIN相鉴别。本病对皮质激素疗效明显，可使肾功能在1-2个月内完全恢复，遗留永久性肾衰者不足5%。二、药物所致急性间质性肾炎1、病因：•引起AIN的药物很多，能列出的药物就多达121个。由抗生素引起者占2/3，其中以β-内酰胺类最多，也即青霉素类和头孢霉素类引起的最常见，其次为磺胺类和利福平等抗结核药类，再次为非类固醇类抗炎药（NSAIDs）。•细胞免疫和体液免疫均参与AIN的发病过程。AIN活检病理显示肾间质浸润细胞多为T细胞，在药物性AIN肾间质中尤以CD4+细胞显著增加，说明细胞免疫起主要作用；少数药物如新青霉素Ⅰ导致的AIN患者血液中检测到抗TBM抗体，表明体液免疫抗体介导的免疫反应在该类患者发病中起作用。肾间质炎性细胞的浸润或免疫复合物形成，可触发一系列免疫反应，使细胞因子和各种炎症介质释放和激活，导致间质炎症反应进一步加剧和进展，出现肾间质成纤维细胞及细胞外基质增生，引起肾纤维化和慢性肾功能衰竭。2、发病机理：•病变呈双侧肾弥漫性分布。肾间质有淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞浸润，可伴有浆细胞、嗜酸细胞及中性粒细胞浸润，常呈片状分布，严重者呈弥漫性，有些病例在间质或小管周围可见肉芽样病变。间质水肿常十分明显，使肾小管彼此分离，间质区域增宽。可见局灶性肾小管病变，小管基底膜内有炎性细胞浸润，形成小管炎，小管上皮细胞肿胀，刷状缘脱落，甚至肾小管坏死、TBM破裂。肾小球多正常或有轻度系膜增生。3、病理：4、临床表现：药物性AIN典型的临床表现有：•①发热、皮疹、关节痛等全身变态反应表现；•②其发生与药物剂量没有直接关系；•③再次暴露于相同药物或类似药物可出现相同症状。不同药物导致的AIN临床表现不完全一样。（1）肾脏表现：•①尿检异常：多为少量蛋白尿（1g/24n），唯NSAIDs及氨苄西林过敏所致的AIN可见大量蛋白尿；约75%可见镜下血尿，有报道肉眼血尿可达44%；75%尿沉渣示白细胞增多，甚至出现无菌性脓尿，白细胞管型常见；经尿沉渣染色尿中嗜性细胞比例增多（1%），如5%，则药物过敏性AIN诊断可确立。•②肾小管损害：肾小管损害常见，可出现糖尿、氨基酸尿、高氯性代酸等近端肾小管损害表现，也可出现等渗尿、钠排泄增多等远端小管损害表现，但不如在慢性间质性肾炎中明显。由于极少出现钠潴留，故很少有高血压和水肿发生，此点在与原发性肾小球疾病的鉴别中十分重要。•③肾功能损害：突然出现轻重不等的肾功能损害，表现为肾小管损伤和肾小球滤过率下降、SCr、BuN升高。20-50%患者表现为ARF，多数为非少尿性，老年患者和病情严重者可出现少尿性ARF。（2）肾外表现：•①腰痛：系因肾间质炎症反应和水肿，导致肾脏肿大，肾包膜受牵张所致，约1/2患者存在单侧或双侧腰痛，常常是患者就诊的主要原因；查体可发现双肾区有压痛和叩击痛。B超示双肾体积增大或正常。•②变态反应表现：发热在甲氧西林相关AIN患者达80%以上，其他药物性AIN发热相对少见；皮疹可为多形性红色痒疹、多形红斑或脱屑样皮疹；部分患者轻度关节痛、淋巴结肿大及嗜酸细胞增多、IgE水平升高。NSAIDs相关的AIN较少出现上述超敏反应表现。出现发热、皮疹、嗜酸细胞增多三联征的AIN患者不到30%。表明药物性AIN临床表现的多样性和复杂性。5、诊断：•诊断条件：①用药史；②全身变态反应表现；③尿检异常；④肾功能异常：肾小管功能损害及肾小球滤过率降低；⑤腰痛、B超示双肾增大。•凡具备以上5条或①加后4条中任何3条者，同时能排除急性肾炎、急进性肾炎等肾小球疾病和急性肾小管坏死者，临床诊断可以成立，但确诊需依靠肾组织病理检查。对于严重病例或停药及治疗后病情仍进行性加重者，应作肾活检。6、治疗•（1）病因治疗：①去除病因：立即停用相关药物；②糖皮质激素（简称激素）治疗：一般认为激素治疗有较重要的价值，激素可预防和减轻肾脏结构和功能进一步受损，能促进肾功能恢复。常用泼尼松，初始剂量为1mg/（kg.d），在1个月内逐渐减量并停药。重病患者可使用甲基泼尼松龙0.5g/d冲击治疗2-4天后，以泼尼松口服维持。激素适用于青霉素、头孢霉素类及磺胺类等药物引起的过敏性AIN；有报道激素对NSAIDs及利福平等抗结核药引起的AIN常无明显疗效，但均为回顾性小样本研究，无随机对照资料证实激素无效。因此，一旦获得药物性AIN的诊断激素治疗均应作为病因治疗予以重视，尤其对于过敏性AIN及起病时即依赖血液透析的重病患者，均应及时积极应用激素治疗。•（2）支持治疗：①一般治疗：观察尿量、体重和血压变化，保持容量平衡；积极纠正水电、酸碱失衡；加强营养支持；预防和治疗感染。②血液透析治疗：有效的血液透析治疗，为营养支持和液体治疗提供条件，为保证重要脏器功能、积极治疗原发病争取时间。因此强调血液净化应尽早进行，尤其是对于病情复杂，合并多器官功能障碍及少尿型ARF患者，血透治疗更应尽早进行，不应等到检验指标达到尿毒症水平才作透析。•（3）促进肾小管上皮细胞再生：①冬虫夏草（简称虫草）应用：研究表明虫草能通过刺激肾小管上皮细胞表皮生长因子的表达、稳定溶酶体膜减轻溶酶体损伤、减轻脂质过氧化损伤、改善肾血流及能量代谢、以及抑制肾纤维化等多种机制，促进肾小管上皮的再生和修复。研究报告虫草对氨基糖苷类的肾毒性损害及流行性出血热肾损害等均有效。临床可选用百苓胶囊、金水宝等虫草制剂。②促红细胞生成素（EPO）应用：近年来研究显示EPO在治疗ARF中有重要作用。EPO能减少肾小管上皮细胞凋亡，促进小管上皮细胞再生；能直接刺激血管内皮细胞有丝分裂与血管形成，减轻ARF肾损伤，促进肾功能修复。因此，EPO可作为急性肾功能不全的新型保护剂和治疗药应用于临床，但应用何种剂量，有待进一步探索。7、预后药物所致AIN患者，多数预后良好。不同药物引起的AIN预后不完全一样，甲氧西林导致的AIN肾功能损害90%可恢复。造成药物性AIN预后差的因素，有以下几点：①既往有慢性肾脏病患者；②起病年龄大，尤其伴有高血压、糖尿病患者；③肾小管上皮细胞损害严重者；④肾间质细胞呈弥漫浸润及间质纤维化患者；⑤肾功能衰竭持续时间长者。上述情况可遗留不同程度的肾功损害。谢谢大家!