搜索
抗微生物药物概论一、抗微生物药与化学治疗学(1)定义：细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。包括：抗微生物药(antimiczobialdrug)抗寄生虫药(antiparasiticdrug)抗癌药(anticancerdrug)(2)化疗目的1.化学治疗学(chemotherapy,化疗)药物机体防治作用与不良反应药效学药动学吸收、分布、代谢、排泄病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性机体(3)评价指标化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95临床价值↑CI↑药物治疗效果↑对机体的毒性↓2、抗微生物药物(antimicrobialdrugs)(1)定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。包括：抗菌药(antibacterialdrugs)抗真菌药(antifungaldrugs)抗病毒药(antiviraldrugs)(2)评价指标a.抗菌谱(antibacterialspectrum)窄谱抗菌药与广谱抗菌药b.抗菌活性(antibacterialactivity)抑菌药与杀菌药体外活性表达方式最低抑菌浓度与最低杀菌浓度二、抗菌作用机制1.抑制细胞壁的合成2.影响胞浆膜通透性3．影响胞浆内生命物质的合成——影响叶酸代谢——抑制核酸合成——抑制蛋白质合成N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽五肽复合物脂载体二糖复合物——抑制细菌细胞壁的合成——胞浆内胞浆膜细胞膜外磷霉素→环丝氨酸↗↘万古霉素↓杆菌肽↓-内酰胺类↓——影响胞浆膜通透性——氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→通过离子吸附作用→与G-菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜固醇类物质结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位(PABA)核酸合成——影响叶酸代谢——↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶喹诺酮类抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓——抑制核酸合成——氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱氨基苷类→影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结合大环内酯类三、耐药性(resistance)耐药性细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效。分固有耐药和获得耐药耐药机制产生灭活酶改变药物靶位结构降低胞浆膜通透性改变代谢途径-内酰胺类抗生素包括1、青霉素类抗生素2、头孢菌素类抗生素3、非典型的-内酰胺类抗生素抗菌机制、影响因素及耐药性1.与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。2.激活细菌自溶酶。一、抗菌机制二、抗菌类型及影响因素影响因素1.穿透屏障2.酶水解屏障3.和PBPs的亲和力1.-内酰胺酶的水解机制2.-内酰胺酶的牵制机制3.PBPs发生改变4.细菌细胞壁或外膜通透性改变5.细菌自溶酶减少三、细菌耐药机制青霉素类抗生素繁殖期杀菌剂抑制细菌细胞壁的粘肽合成窄谱对病毒、真菌无效对人高效低毒不耐酶不耐酸现配现用以前使用４万U即可抗菌作用与抗菌谱杀菌药G+球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌G+杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌厌氧杆菌等G-球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌螺旋体苍白密螺旋体、钩端螺旋体天然青霉素体内过程不耐酸主要分布细胞外液及组织间液主要经尿排泄，与丙磺舒协同作用临床应用链球菌感染性疾病（肺炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症等）脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热）G+杆菌感染（破伤风、白喉等）不良反应毒性低常见过敏反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克）预防措施①询问病史（用药史、过敏史、家族史）；②溶液现配(过敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)；③皮试(第一次,隔24h,更换批号)；④准备抢救药物（肾上腺素、激素、抗H1药等）。哪些情况下不做皮试？青霉素的缺点：过敏不耐酸，不口服不耐酶，如金葡菌窄谱1.口服青霉素类：苯氧青霉素类青霉素Ⅴ(penicillinV)非奈西林(phenethicillin)特点：耐酸，不耐酶2.耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素苯唑西林(oxacillin)氯唑西林(cloxacillin)双氯西林(dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)特点：耐酶，耐酸半合成青霉素3.广谱青霉素类氨苄西林(ampicillin)、匹氨西林(pivampicillin)阿莫西林(amoxycillin)特点：广谱，耐酸，不耐酶4.抗绿脓杆菌广谱青霉素类羧苄西林(carbenicillin)、磺苄西林(sulbenicillin)替卡西林(ticarcillin)呋苄西林(flubenicillin)、阿洛西林(azlocillin)哌拉西林(piperacillin)、美洛西林(mezlocillin)特点：广谱（G-杆菌、绿脓杆菌）5.抗G-菌青霉素美西林(mecillinam)匹美西林(pivmecillinam)替莫西林(temocillin)特点：窄谱（G-菌）。头孢菌素类抗生素与青霉素的异同点繁殖期杀菌剂抑制细菌细胞壁的粘肽合成对病毒、真菌无效对人高效低毒广谱耐酶部分耐酸，能口服部分交叉过敏，(5~10%)单向交叉耐药肾毒性药物抗菌谱对-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨苄、~拉定G+菌部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌、G-菌厌氧菌稳定低G-菌感染第三代~噻腭、~他定~曲松、~哌酮G+菌、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定无尿路感染严重感染第四代~吡腭、~匹罗G-杆菌较高稳定无替代第三代用于G-菌感染一、药物发展趋势第一代头孢噻吩先锋霉素I头孢噻啶先锋Ⅱ头孢氨苄先锋霉素IV头孢唑啉先锋霉素V头孢拉定先锋霉素ⅥCefradine第二代头孢呋肟（西力欣）第三代头孢噻肟钠头孢哌酮（先锋必）头孢他啶（复达欣）头孢三嗪（菌必治）抗菌谱：第一代“先锋”如头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶，主要是针对革兰氏阳性菌感染；第三代“先锋”革兰氏阴性菌感染；第二代“先锋”如头孢肤肟、头孢美唑、头孢克罗对两类细菌均有效，但对革兰氏阳性菌不及第一代“先锋”，对革兰氏阴性菌不及第三代“先锋”。如果是革兰氏阳性菌感染，应当首选第一代先锋；如是革兰氏阳性菌和阴性菌混合感染，应选择广谱的第二代先锋；如果是革兰氏阴性菌如绿脓杆菌感染，则应首选第三代先锋。当然，对婴幼儿及老年人，由于其肾脏发育不成熟或有肾功能减退，即使是革兰氏阳性菌感染，也最好不用效果虽好但肾毒性较大的第一代先锋，而应选择抗菌谱广且肾毒性较小的第二代先锋。1.抗菌谱广，杀菌力强2.对-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性3.t½长，分布广，穿透力强4.无肾毒性，过敏反应少5.临床用途广泛二、第三代头孢菌素类的特点非典型-内酰胺类抗生素头孢西丁(cefoxitin)拉氧头孢(latamoxef)青霉烯类亚胺培南(imipenem)+西司他丁→泰宁单环类氨曲南(aztreonam)克拉维酸(clavulanicacid)+阿莫西林→奥格门汀，+替卡西林→泰门汀舒巴坦(sulbactam)+氨苄→优立新，+头孢哌酮→舒巴哌酮三唑巴坦(tazobactam)+哌拉西林思考题的出题思路：以青霉素为标准，青霉素能用则用，或者以谁替代？青霉素过敏，用谁？耐青霉素的金葡菌感染，用谁？青霉素不能杀灭的，用谁？如绿脓杆菌、伤寒杆菌、结核杆菌、衣原体、支原体、立克次体、军团菌、厌氧菌等。为何多以老药作为首选药，并总结之再总结，注射剂、口服剂、外用制剂等。大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类大环内酯类抗生素红霉素(erythromycin)麦迪霉素(medecamycin)吉他霉素(kitasamycin)交沙霉素(josamycin)乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)阿奇霉素(azithromycin)罗红霉素(roxithromycin)克拉霉素(clarithromycin)共同特点抗菌作用：抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成耐药性：同类不完全交叉耐药与-内酰胺类无交叉耐药临床应用：呼吸道感染(替代)、软组织感染不良反应：毒性低青霉素细胞壁繁殖期杀菌剂Ｇ＋（首选）注射不耐酸，不口服耐药过敏红霉素蛋白质快速抑菌剂Ｇ＋稍广替补首选：军团菌、弯曲杆菌等注射、口服、外用不耐酸，口服（肠溶片）耐药（无交叉）过敏（无交叉）二、常用药物1.红霉素(erythromycin)代表药不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物广泛分布于组织、体液中难通过血脑屏障主要经肝代谢，胆汁排泄，肝肠循环乳糖酸红霉素，不能用NaCl稀释临床应用：呼吸道感染、软组织感染幽门螺杆菌肠炎、支原体肺炎不良反应：局部刺激性肝损害伪膜性肠炎麦迪霉素(medecamycin)吉他霉素(kitasamycin)交沙霉素(josamycin)乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)临床应用：G+菌致呼吸道、软组织感染替代-内酰胺类和红霉素对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强对支原体、衣原体等作用明显增强耐酸、生物利用度高、血药浓高、t1/2延长新一代大环内酯类特点林可霉素类抗生素林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin)抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，抑菌药作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。不与红霉素合用。穿透力强临床用途：急慢性敏感菌引起的骨、关节感染需、厌氧菌引起的混合感染不良反应：胃肠反应、伪膜性肠炎含：万古霉素(cancomycin)去甲万古霉素(demethylcancomycin)替考拉宁(teicoplanin)抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，为杀菌药作用机制：阻碍细胞壁合成。抗菌力强临床应用：青霉素过敏患者或对青霉素耐药的金葡菌严重感染不良反应：毒性较大，严重为听力损害。万古霉素类