抗心绞痛药-药理学-23

第二十三章抗心绞痛药AntianginalDrugs冠脉流量调节(心脏供血)231冠脉阻力灌注压侧枝循环舒张时间决定耗氧量的因素（需求）心室壁张力1心率2心肌收缩力3三项乘积4心绞痛是由各种原因引起的暂时性心肌缺血所导致的心前区剧痛症候群，最常见的病因是冠状动脉粥样硬化。冠脉供血不足心肌耗氧增加心肌缺血缺氧无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组胺、K+等聚积，刺激神经末梢心绞痛冠脉痉挛冠脉粥样硬化或血栓心室壁张力心肌收缩力心率扩张冠脉耗氧量心率心室壁张力心肌收缩力供需钙通道阻滞药β受体阻断药硝酸酯类常用药物分类（一）硝酸酯类(nitrateesters)（二）β受体阻断药（三）钙通道阻滞药硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate）单硝酸异山梨酯（isosorbidemononitrate）戊四硝酯（pentaerithrityltetranitrate）1234（一）硝酸酯类(nitrateesters)硝酸甘油（nitroglycerin）舌下含服首过消除1~2min起效，血浆半衰期为1~4min[体内过程][药理作用]2改变心脏血液重新分布，有利于缺血区灌注1扩张血管，降低心肌耗氧量舒张静脉血管，降低心脏前负荷舒张动脉血管，降低心脏后负荷心室容积缩小心室壁张力下降耗氧量下降血压下降心率加快改变心肌血液重分布，有利于缺血区灌注1选择性舒张冠脉输送血管2增加心内膜下区血液灌注3刺激侧支循环开放，增加缺血区的灌注输送血管阻力血管非缺血区缺血区给硝酸甘油输送血管扩张侧支循环开放缺血区供血增加硝酸酯类扩张血管作用机制松弛血管机制Ca2+MLCK-MLCKP血管平滑肌舒张NOcGMP依赖的PKGCcGMP硝酸酯类药物MLCK：肌球蛋白轻链激酶[临床应用]劳累性心绞痛自发性心绞痛混合性心绞痛稳定型初发型恶化型（不稳定型）卧位型变异型中间综合征（急性冠状动脉功能不全）梗死后心绞痛劳累性和自发性心绞痛混合出现稳定型心绞痛发作频繁的心绞痛急性心肌梗死心功能不全硝酸甘油[不良反应及耐受性]机制可能与细胞内生成NO过程中造成-SH耗竭有关。停药后敏感性逐渐恢复。搏动性头痛皮肤潮红直立性低血压耐受性其他硝酸酯类的临床应用硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯戊四硝酯预防心绞痛发作（二）β受体阻断药普萘洛尔(propranolol)美托洛尔(metoprolol)阿替洛尔（atenolol）拉贝洛尔（labetalol）药理作用与机制1234降低心肌耗氧量改善缺血区血液供应改善心肌代谢增加组织供血-r心肌收缩力耗氧HR耗氧舒张期延长心内膜下区供血1稳定型心绞痛2不稳定型心绞痛3变异型心绞痛：不宜应用【临床应用】【不良反应】1.心肌耗氧2.久用骤停引起心绞痛加剧或心梗3.诱发和加重哮喘心肌缩力射血t心肌缩力心室排空心室容积硝酸酯类与β受体阻断药合用治疗心绞痛的效应作用硝酸酯类β受体阻断药硝酸酯类+β受体阻断药动脉压↓↓↓↓心率↑↓↓心肌收缩力↑↓抑制或不变射血时间缩短延长不变舒张期灌流时间缩短延长延长左室舒张末压↓↑不变或降低心脏容积↓↑不变或缩小（三）钙通道阻滞药维拉帕米(verapamil)硝苯地平(nifedipine)地尔硫䓬(diltiazem)普尼拉明(prenylamine)哌克昔林(perhexiline)降低心肌耗氧量扩张冠脉，开放侧支循环保护缺血的心肌细胞[作用机制]与β受体阻断药比较钙通道阻滞药的优点①松弛支气管平滑肌，对伴有哮喘的心绞痛有效②舒张冠脉，增加心肌供血③抑制心肌作用弱、舒张外周血管，增强心脏泵血功能④适用于伴有外周血管痉挛性疾病的心绞痛患者双嘧达莫(dipyridamole)的作用特点双嘧达莫是腺苷的增强剂。能抑制心肌细胞对腺苷的摄取，并减少磷酸二酯酶对cAMP的降解，二者的共同作用使冠脉扩张，且主要扩张冠脉的小阻力血管。心肌缺血时，处于缺血区的阻力血管由于缺氧已呈现代偿性的扩张状态，故此时应用本药只能扩张非缺血区的阻力血管，造成“窃血”现象，减少了缺血区的血液供应，不利于心绞痛的治疗。尼可地尔的作用特点尼可地尔(nicorandil)是一新型血管扩张药。通过增加细胞内cGMP的生成和钾通道激活作用，较强地扩张冠脉的输送血管，无“窃血”现象。临床适用于缓解冠脉痉挛引起的心绞痛，不易产生耐受性。较大剂量时能显著扩张外周动脉，可用于轻、中度高血压的治疗。掌握硝酸酯类药理作用及作用机制掌握ß受体阻断药药理作用及临床应用掌握钙通道阻滞药的抗心绞痛作用及临床应用熟悉硝酸甘油的药动学特点熟悉ß受体阻断药的不良反应熟悉钙通道阻滞剂临床应用的特点熟悉尼可地尔的药理作用及临床应用了解硝酸酯类的不良反应1.硝酸甘油没有下列哪一种作用A.扩张静脉B.降低回心血量C.增快心率D.增加室壁肌张力E.降低前负荷2.普萘洛尔、硝酸甘油、硝苯地平治疗心绞痛的共同作用是A.减慢心率B.缩小心室容积C.扩张冠脉D.降低心肌氧耗量E.抑制心肌收缩力答案答案3.硝酸甘油不扩张下列哪类血管A.小动脉B.小静脉C.冠状动脉的输送血管D.冠状动脉的侧支血管E.冠状动脉的小阻力血管4.不具有扩张冠状动脉的药物是A.硝酸甘油B.硝苯地平C.维拉帕米D.硝酸异山梨酯E.普萘洛尔答案答案5.下述哪种不良反应与硝酸甘油扩张血管的作用无关A.心率加快B.博动性头痛C.直立性低血压D.面部皮肤潮红E.高铁血红蛋白血症6.关于硝酸甘油的作用，错误的是A.扩张脑血管B.扩张冠状血管C.心率减慢D.扩张静脉E.降低外周阻力答案答案7.对变异型心绞痛疗效最好的药物是A.硝酸甘油B.普萘洛尔C.硝苯地平D.硫氮卓酮E.维拉帕米8.最常用的硝酸酯类药是A.硝酸甘油B.硝酸异山梨酯C.单硝酸异山梨酯D.戊四硝酯E.亚硝酸异戊酯答案答案9.硝酸甘油、维拉帕米治疗心绞痛的共同点是A.缩小心脏体积B.减慢心率C.抑制心肌收缩力D.降低室壁张力E.增强心肌收缩力10.具有抗心绞痛和抗心律失常的药物是A.硝酸甘油B.普萘洛尔C.硝酸异山梨酯D.5-单硝酸异山梨酯E.硝苯地平答案答案A.硝酸甘油B.普萘洛尔C.硝苯地平D.维拉帕米E.尼可地尔11.通过释放NO产生扩张血管的药物是12.对变异型心绞痛最有效的药物是13.伴有哮喘的心绞痛病人不宜选用的药物是14.口服后肝脏首关消除最多的药物是15.阻滞钙通道的药物是答案答案16.硝酸甘油可使A.心率加快B.外周阻力升高C.室壁张力降低D.心脏前负荷降低E.心脏后负荷降低17.硝酸甘油与普萘洛尔合用治疗心绞痛的结果是A.协同降低心肌耗氧量B.消除反射性心率加快C.缩小增加的左心容积D.减少硝酸甘油的用量E.消除低血压答案答案18.硝酸甘油的不良反应有A.面部皮肤潮红B.直立性低血压C.心率加快D.搏动性头痛E.胃肠反应19.普萘洛尔的作用有A.抗交感作用B.抑制肾素分泌C.抗心律失常D.抗高血压E.抗心绞痛答案答案20.硝酸甘油可经哪些途径给药A.舌下B.吸入C.脉注射D.口服E.经皮给药21.硝苯地平的适应症是A.稳定型心绞痛B.不稳定型心绞痛C.胆交痛D.脑血管病E.变异型心绞痛答案答案22.药物缓解心绞痛的途径是A.舒张冠状动脉B.促进侧支循环的形成C.降低前后负荷D.减慢心率E.降低收缩力23.硝酸甘油抗心绞痛的机制是A.降低前后负荷B.降低室壁张力C.减慢心率D.舒张心外膜血管E.增加缺血区的供血答案答案24.硝酸甘油的临床应用有A.高血压B.心绞痛C.慢性心功能不全D.外周血管痉挛性疾病E.抗休克25.普萘洛尔的药理作用是A.减弱心肌收缩力B.慢心率C.扩张冠状动脉D.改善缺血区的供血E.促进氧自血红蛋白解离答案答案1.简述硝酸甘油抗心绞痛的作用及作用机制。2.与β受体阻断药相比钙拮抗药在治疗心绞痛方面的优点有哪些？3.硝酸酯类与β受体阻断药合用治疗心绞痛的理由是什么？4.简述硝酸酯类药物产生耐受性的机制及防治措施。选择题答案：1D6C7E8A9D10B2D3E4E5E11A16AC17ABCD18ABCD19ABCDE20ACDE12C13B14A15E21ABE22ABCDE23ABDE24BC25ABDE1.硝酸甘油主要通过扩张小静脉，减少回心血量，降低室壁肌张力而降低心肌耗氧量；扩张小动脉，降低外周阻力，减少射血时间而降低心肌耗氧量；扩张较大的冠状血管(输送血管和侧枝血管，对小的阻力血管作用弱)而增加缺血区心肌供血和供氧量；同时，由于室壁肌张力降低，对垂直穿透心肌的冠状血管的机械性压迫力减少，而增加心内膜缺血区的供血。硝酸酯类药物进人血管平滑肌细胞后与巯基化合物反应产生NO，直接或间接(以硝基硫醇的形式)激活鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP含量增加，最终使细胞内游离Ca2+减少并抑制收缩蛋白导致血管舒张。内源性NO的产生则是以L-精氨酸为前体物质，在NO合成酶的作用下在内皮细胞生成NO，引起血管扩张。2.钙拮抗剂较β受体阻断剂的优点在于①可松弛支气管平滑肌，对伴有哮喘的心绞痛有效；②舒张冠脉，特别对痉挛的冠脉，有强大的舒张作用；③能增加心肌供血，抑制心肌作用弱，特别是硝苯地平类药物由于舒张外周血管，降低射血阻抗及血压下降反射性加强心收缩力，可增强心脏泵血功能；④舒张外周血管，适用于外周血管痉挛性疾病，如间歇性跛行、脉管炎患者。3.抗心绞痛药联合应用可产生协同作用并减少不良反应。以普萘洛尔为代表的抑制心脏作用较强的抗心绞痛药，则可因心肌收缩力明显抑制，使心室排空减少，心室容积增大而升高室壁肌张力，同时由于心肌收缩力减弱，也可致使射血时间延长，以上均导致心肌耗氧量增加。硝酸甘油主要通过扩张小静脉，减少回心血量，降低室壁肌张力而降低心肌耗氧量；扩张小动脉，降低外周阻力，减少射血时间而降低心肌耗氧量；心室容积缩小，但反射性心率加快。故两类药物联合应用可以互相抵消各自的不良反应，增强它们的抗心绞痛作用。4.连续应用硝酸酯类药物，可因巯基耗竭以及激活RAAS而导致耐受性的产生。防治可采用间歇给药，联合用药，以及给予乙酰半胱氨酸补充巯基。编者：关凤英（吉林大学）