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第四十五章抗恶性肿瘤药物第一节抗恶性肿瘤药概述一、抗恶性肿瘤药的分类（一）根据药物化学结构和来源分类1.烷化剂2.抗代谢物3.抗肿瘤抗生素4.抗肿瘤植物药5.激素6.其他类（二）根据抗肿瘤作用的生化机制1.干扰核酸生物合成的药物2.直接影响DNA结构与功能的药物3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物4.干扰蛋白质合成与功能的药物5.影响激素平衡的药物6.其他（三）根据药物作用的周期1.细胞周期非特异性药物2.细胞周期特异性药物细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物作用较强剂量反应曲线直线时间增殖周期各时相某时相较弱迅速缓慢渐进线影响细胞周期药物的特点二、肿瘤的耐药性1.天然耐药性2.获得性耐药性3.多药耐药性指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。1.肿瘤细胞内活性药物减少2.药物作用的受体或靶酶的改变3.利用其他的代谢途径4.肿瘤细胞的DNA修复增加耐药性的生化机制第二节常用抗恶性肿瘤药物一、抗代谢药干扰核酸生物合成药物细胞周期特异性药物甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)机制：竞争性抑制二氢叶酸还原酶，dTMP合成受阻，DNA合成障碍。应用：儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌不良反应：骨髓抑制二氢叶酸还原酶抑制剂甲酰四氢叶酸钙胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)机制：阻止dUMP甲基化转变为dTMP应用：消化系统癌和乳腺癌不良反应：骨髓和消化道毒性嘌呤核苷酸互变抑制剂巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）机制：阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸应用：急性淋巴细胞白血病不良反应：骨髓抑制和消化道黏膜损害核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（hydroxycarbamide,HU）机制：阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸应用：慢性粒细胞白血病不良反应：骨髓抑制DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）机制：抑制DNA多聚酶的活性应用：急性粒细胞性、单核细胞白血病不良反应：骨髓抑制和胃肠道反应抗代谢药（1）甲氨蝶呤（2）氟尿嘧啶（3）巯嘌呤（4）羟基脲（5）阿糖胞苷胸苷酸合成酶嘌呤核苷酸互变核苷酸还原酶二氢叶酸还原酶DNA多聚酶二、烷化剂影响DNA结构与功能的药物细胞周期非特异性药物氮芥环磷酰胺塞替派白消安机制烷基+DNA-烷化作用DNA链脱嘌呤碱基错误配对DNA链断裂环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）1.抗瘤谱广2.主治恶性淋巴瘤——显著次治急性淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌和神经母细胞瘤3.特有的毒性反应：出血性膀胱炎巯乙磺酸钠乙酰半胱氨酸三、抗生素类放线菌素D柔红霉素多柔比星博莱霉素丝裂霉素破坏DNA结构和功能的药物细胞周期非特异性药物博莱霉素（bleomycin,BLM）主治：鳞状上皮癌次治：淋巴瘤的联合治疗毒性反应:肺毒性无骨髓抑制多柔比星（doxorubicin,ADM）应用：多种肿瘤不良反应：骨髓抑制特有的毒性反应：心脏毒性干扰转录过程和阻止RNA合成的药物细胞周期非特异性药物四、植物类长春碱类喜树碱类紫杉醇类三尖杉生物碱类喜树碱（camptothecin,CPT）破坏DNA结构和功能的药物细胞周期特异性药物机制:抑制DNA拓扑异构酶I应用：胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急慢性粒细胞性白血病、大肠癌及肝癌不良反应：骨髓抑制，胃肠道反应，血尿紫杉醇类机制：促进微管聚合，抑制微管解聚主治：卵巢癌和乳腺癌特有毒性反应：变态反应干扰蛋白质合成及功能的药物细胞周期特异性药物干扰蛋白质合成及功能的药物细胞周期非特异性药物三尖杉生物碱类机制:抑制蛋白质合成起始阶段应用：急慢性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病及恶性淋巴瘤不良反应：骨髓抑制、消化道反应、脱发四、铂类顺铂卡铂奥沙利铂顺铂（cisplatin,顺氯胺铂,DDP）主治：非精原细胞性睾丸瘤次治：头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌不良反应：骨髓抑制，消化道反应及肾毒性破坏DNA结构和功能的药物细胞周期非特异性药物五、其他类门冬酰胺酶三氧化二砷影响氨基酸供应的药物L-门冬酰胺酶门冬酰胺L-ASP降解提供肿瘤细胞生长必需的氨基酸应用：治疗急性单核细胞白血病不良反应：过敏反应，肝脏毒性，无骨髓抑制第三节抗恶性肿瘤药的联合应用和毒性反应一、联合应用抗恶性肿瘤药的原则细胞增殖动力学药物作用机制药物毒性药物的抗瘤谱（一）细胞增殖动力学1．招募(recruitment)作用增长缓慢:细胞周期非特异性药物-细胞周期特异性药物增长快:细胞周期特异性药物-细胞周期非特异性药物2．同步化(synchronization)作用细胞周期特异性药物-作用于后一时相的药物（三）药物毒性1.减少毒性的重叠2.降低药物的毒性（二）药物作用机制多柔比星+环磷酰胺——乳腺癌长春新碱+顺铂+博来霉素——睾丸癌阿糖胞苷+巯嘌呤——白血病胃肠道癌:氟尿嘧啶、环磷酰胺、羟基脲鳞癌:博来霉素、甲氨蝶呤肉瘤:环磷酰胺、顺铂、多柔比星骨肉瘤:多柔比星脑的原发或转移瘤：亚硝脲类、羟基脲（四）药物的抗瘤谱二、抗恶性肿瘤药的毒性反应（一）近期毒性1．共有的毒性反应(1)骨髓抑制(2)消化道反应(3)脱发2．特有的毒性反应(1)心脏毒性：多柔比星(2)呼吸系统毒性：博莱霉素(3)肝脏毒性：L-门冬酰胺酶(4)肾和膀胱毒性：环磷酰胺(5)神经毒性：长春新碱(6)过敏反应：L-门冬酰胺酶、博莱霉素、紫杉醇（二）远期毒性1．第二原发恶性肿瘤2．不育和致畸大纲要求1．抗恶性肿瘤药的作用机制及分类2．干扰核酸生物合成的药物氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷的临床应用及不良反应3．直接破坏DNA并阻止其复制的药物环磷酰胺、白消安、丝裂霉素、博莱霉素、顺铂等的临床应用4．干扰RNA转录的药物放线菌素D、多柔比星的临床应用及不良反应5．影响蛋白质合成和功能的药物（1）长春碱、长春新碱、紫杉醇的临床应用及不良反应（2）门冬酰胺酶、三尖杉生物碱作用特点6．激素类药物氨鲁米特、他莫昔芬、氟他胺的临床应用A型题1．阻碍细胞有丝分裂的抗癌药是A．阿霉素B．氟尿嘧啶C．长春新碱D．甲氨蝶呤E．以上都不是2．烷化剂中易发生出血性膀胱炎的抗癌药是A．氮芥B．环磷酰胺C．马利兰D．长春新碱E．卡氮芥答案答案3．有细胞周期特异性的抗肿瘤药物是A．5-氟尿嘧啶B．环磷酰胺C．阿霉素D．氮芥E．塞替派4．抑制二氢叶酸还原酶的抗肿瘤药是A．顺铂B．阿霉素C．环磷酰胺D．5-氟尿嘧啶E．甲氨蝶呤答案答案5．烷化剂中易诱发出血性膀胱炎的药物是A．甲酰溶肉瘤素B．卡氮芥C．环磷酰胺D．苯丁酸氮芥E．氮芥6．治疗绒毛膜上皮细胞癌和恶性葡萄胎疗效最差的是A．6-巯基嘌呤B．喜树碱C．甲氨蝶呤D．放线菌素DE．博莱霉素答案答案7．对儿童急性淋巴细胞性白血病疗效好、见效快的是A．长春新碱B．阿糖胞苷C．巯嘌呤D．丝裂霉素E．环磷酰胺8．不抑制骨髓造血功能的抗肿瘤药物是A．烷化剂B．抗代谢类C．抗生素类D．植物碱类E．激素类答案答案9．应用环磷酰胺疗效显著的是A．多发性骨髓瘤B．急性淋巴细胞性白血病C．卵巢癌D．乳腺癌E．恶性淋巴瘤10．长春新碱使肿瘤细胞较多的处于增殖周期的A．S期B．G0期C．G1期D．G2期E．M期答案答案11．以下属于M期特异性抗肿瘤药物是A．长春新碱B．环磷酰胺C．鬼臼毒素D．左旋门冬酰胺酶E．甲氨蝶呤12．以下属于S期特异性的抗肿瘤药物是A．喜树碱B．博莱霉素C．甲氨蝶呤D．左旋门冬酰胺酶E．鬼臼毒素答案答案13．作为基本用药5-氟尿嘧啶治疗A．绒毛膜上皮癌B．急性淋巴细胞白血病C．慢性粒细胞性白血病D．消化道肿瘤E．恶性黑色素瘤14．预防环磷酰胺引起出血性膀胱炎的是A．维生素B12B．叶酸C．碳酸氢纳D．甲酰四氢叶酸钙E．巯乙磺酸钠答案答案15．顺铂首选用于治疗A．慢性淋巴细胞性白血病B．非精原细胞性睾丸瘤C．多发性骨髓瘤D．恶性淋巴瘤E．绒毛膜上皮细胞癌答案B型题（配伍选择题）A．博莱霉素B．马利兰C．放线菌素DD．环磷酰胺E．雌激素16．慢性粒细胞白血病17．急性淋巴细胞白血病18．绒毛膜上皮癌19．前列腺癌20．鳞状上皮癌答案答案A．己烯雌酚B．丙酸睾丸酮C．甲氨蝶呤D．白消安E．放射性碘131I21．治疗激素依赖性播散性乳腺癌的药物是22．治疗播散性前列腺癌的药物是23．治疗绒毛膜上皮细胞癌的药物是24．治疗高度分化性甲状腺癌的药物是25．治疗慢性粒细胞白血病的药物是答案答案X型题（多项选择题）26．下列周期特异性抗肿瘤药物是A．甲氨蝶呤B．顺铂C．羟基喜树碱D．长春新碱E．氟尿嘧啶27．阿霉素的特点是A．骨髓抑制B．肾毒性C．心脏毒性D．抑制DNA及RNA的合成E．属于细胞周期特异性药物答案答案28．长春新碱的特点是A．作用于肿瘤细胞增殖的G1期B．作用于M期C．作用于S期D．属于细胞周期非特异性药物E．对儿童急性淋巴细胞白血病疗效较好29．下列主要作用于M期的药物是A．秋水仙碱B．丝裂霉素C．5-氟尿嘧啶D．阿霉素E．长春新碱答案答案30．阻止微管解聚的抗癌药物有A．紫杉醇B．紫杉特尔C．喜树碱D．长春碱E．L-门冬酰胺酶31．抑制微管聚合的抗癌药物是A．鬼臼毒素B．阿糖胞苷C．长春新碱D．紫杉醇E．巯嘌呤答案答案32．通过嵌入DNA中干扰转录过程阻止RNA合成的抗肿瘤药物是A．放线菌素DB．多柔米星C．羟基脲D．柔红霉素E．紫杉醇33．直接影响DNA结构与功能的抗肿瘤药物是A．博莱霉素B．阿糖胞苷C．丝裂霉素D．紫杉醇E．顺铂答案答案34．抗恶性肿瘤药物共有的毒性有A．消化道黏膜损害B．肝、肾功能损害C．脱发D．骨髓抑制E．抑制免疫功能35．下列属于周期非特异性抗肿瘤药物是A．环磷酰胺B．5-氟尿嘧啶C．泼尼松D．柔红霉素E．丝裂霉素答案答案简答题1．简述抗肿瘤药的分类方法。2．简述抗肿瘤药的生化机制。3．简述抗肿瘤药的主要不良反应。4.简述环磷酰胺的临床应用5.简述氟尿嘧啶的临床应用选择题答案：6E11A12C13D14E15B7A8E9E10E16B21B22A23C24E25D17D18C19E20A26ADE27ACD28CE29AE30AB31AC32ABD33ACE34ABCDE35ACDE1C2B3A4E5C简答题参考答案（1）根据抗肿瘤药的结构和来源分类（2）根据抗肿瘤药的生化机制分类（3）根据抗肿瘤药的抗瘤机制分类根据抗肿瘤药的生化机制可将其分为以下几类1.干扰核酸合成药物2.直接影响DNA结构和功能的药物3.干扰转录、阻止RNA合成药4.干扰蛋白质合成与功能的药物5.影响激素平衡药物（1）近期毒性：骨髓抑制、消化道反应、脱发以及不同药物有其各自的其他系统毒性反应。（2）远期毒性：第二原发肿瘤、不育和畸形。（1）环磷酰胺主要用于治疗恶性淋巴瘤（显效）、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤；（2）对其他多种肿瘤如：肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓癌、睾丸肿瘤等有一定疗效；（3）作为免疫抑制剂用于自身免疫性疾病及器官移植排斥反应等。（1）对消化系统癌（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效好；（2）对女性生殖系统癌（宫颈癌、绒毛膜上皮癌、卵巢癌）、头颈部肿瘤及膀胱癌也有效。•编者：乔萍（吉林大学白求恩医学院）•陈红专（上海交大医学院）