抗恶性肿瘤药的临床应用

临床药理学临床药理学第5版主编李俊第二十六章抗恶性肿瘤药的临床应用3恶性肿瘤一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。因恶性肿瘤引起的死亡率,居所有疾病死亡率的第二。手术治疗目前治疗方法放射治疗单一化疗药物治疗（主要联合化疗综合化疗概述4第1节抗恶性肿瘤药的药理学基础一、抗恶性肿瘤药的分类（一）根据药物化学结构和来源1.烷化剂氮介类、甲烷磺酸酯类等。2.抗代谢药叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。3.抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素、丝裂酶素、放线菌素类等。4.抗肿瘤植物药长春碱类、喜树碱类等。5.激素肾上腺皮质激素、雄激素等激素及拮抗药。6.杂类铂类配合物和酶等。5（二）根据抗肿瘤作用的机制1.干扰核酸生物合成的药物2.直接影响DNA结构和功能的药物3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物4.干扰蛋白合成与功能的药物5.影响激素平衡的药物6.其他6（三）根据药物作用的周期或相对特异性1.细胞周期非特异性药物如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物等。2.细胞周期（时相）特异性药物如抗代谢药，长春碱类药物等。7二、肿瘤细胞群生长比率（growthfraction，GF）：肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比。肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群（G0期）。细胞增殖周期:细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间。分为四期G1（DNA合成前期）M（有丝分裂期）G2（DNA合成后期）S（DNA合成期）82.非增殖细胞群静止（G0）期细胞（复发的根源）无增殖力或已分化的细胞死亡细胞1.增殖细胞群按指数分裂繁殖，对药物敏感（增长快的肿瘤GF值大接近于1，对药物最敏感、疗效好，GF值小的肿瘤，对药物不敏感，疗效差。）9周期非特异性药物：作用于增殖C群各期细胞，烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、博莱霉素10周期特异性药物：仅对增殖周期中某一期有较强作用。作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的药物：长春碱、长春新碱作用于G2期和M期的药物：紫杉醇111213骨髓抑制：是最常见的严重的不良反应，其中无明显抑制作用的有长春新碱、博莱霉素。胃肠道反应：恶心、厌食等抑制免疫功能皮肤粘膜损伤、脱发肝肾损伤其他：环磷酰胺致出血性膀胱炎、膀胱癌和白血病；阿霉素引起心肌炎三、常用抗肿瘤药物不良反应14一、干扰核酸代谢的药物抗叶酸类：甲氨喋呤；抗嘌呤类：6-MP；抗嘧啶类：5-FU；核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；第2节常用抗恶性肿瘤药物15S期（一）二氢叶酸还原酶抑制药药理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin），化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。细胞周期主要作用于S期。甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）16（一）二氢叶酸还原酶抑制药药理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin），化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。细胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）17临床应用：急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药绒癌、恶性葡萄胎：10～30mg/日×5日，口服或肌注骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌头颈部肿瘤：大剂量（3～15g/m2）静注，加用甲酰氢叶酸（救援疗法）其他：鞘内注射甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）18不良反应：消化道症状骨髓抑制肝、肾功能损害生殖功能减退（少数）色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）19培美曲塞（pemetrexed）多靶点叶酸拮抗剂【药理作用】抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制【临床应用】临床用于联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。对局部或转移性非小细胞肺癌亦有效。【不良反应】骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能异常、粘膜炎、皮疹、疲乏及感觉异常等。20药理作用：S期特异性抗嘧啶药。在细胞内转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA合成，造成细胞死亡；5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。（二）胸苷酸合成酶抑制药5-氟尿嘧啶（5-FU）21临床应用及不良反应：对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性腹泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。5-氟尿嘧啶（5-FU）22是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。对S期有效。（三）嘌呤核苷酸互变抑制药6-巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）23对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。（三）嘌呤核苷酸互变抑制药6-巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）24（四）核苷酸还原酶抑制药抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。羟基脲（hydroxycarbamide,HU）25（四）核苷酸还原酶抑制药对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。羟基脲（hydroxycarbamide,HU）26（五）DNA多聚酶抑制药抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制；还可掺入RNA中，干扰其功能。作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。阿糖胞苷（cytarabine,AraC）27（五）DNA多聚酶抑制药治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应。阿糖胞苷（cytarabine,AraC）28二、直接影响DNA结构与功能的药物烷化剂：氮芥；破坏DNA的铂类配合物：顺铂；破坏DNA的抗生素：多柔比星；拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类；29（一）烷化剂【药动学】局部刺激性强，必须静脉给药。【临床应用】与丙卡巴肼或泼尼松合用于何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤，尤其是纵隔压迫症状明显的的恶性淋巴瘤病人。【不良反应】胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、黄疸、月经失调、耳鸣、听力丧失、男性不育及药疹等。氮芥（nitrogenmustard）30药理作用：在体外无活性。在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamidemustard），才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）（一）烷化剂31药理作用：属于周期非特异性药物。还有免疫抑制作用。环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）（一）烷化剂32临床应用：对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）33不良反应1.消化系统恶心、呕吐2.脱发发生率30%～60%3.造血系统反应，抑制骨髓,白细胞下降4.出血性膀胱炎刺激膀胱黏膜致血尿、蛋白尿5.其他黄疸、凝血酶原减少、闭经或精子减少环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）34慢粒:80％～90％，缓解期，3～4年，首选起烷化作用，小剂量明显抑制粒细胞生成。不良反应：消化道反应，骨髓抑制。久用闭经或睾丸萎缩。白消安(Busulfan，马利兰Myleran)（一）烷化剂35噻替哌Thio-TEPA主要特点：选择性高抗癌谱广主要用于乳腺癌、巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤和膀胱瘤主要不良反应为骨髓抑制（一）烷化剂36卡莫司汀为亚硝脲类烷化剂，对蛋白质，DNA和RNA均有烷化作用。为细胞周期非特异性药物，抗瘤谱广、起效快、脂溶性高、解离度小、能透过血脑屏障。主要用于原发或颅内转移脑瘤，是治疗脑恶性胶质瘤最常用的烷化剂。对恶性淋巴瘤、骨髓瘤等有一定疗效。主要不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应和肺纤维化等。卡莫司汀（Carmustine，BCNU，卡氮芥）（一）烷化剂37（二）破坏DNA的铂类配合物与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA能。为周期非特异性药物。对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗，可以根治。对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也效。主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。顺铂（顺氯氨铂，cisplatin,DDP）38（三）破坏DNA的抗生素化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。丝裂霉素C（mitomycinC,MMC）39（三）破坏DNA的抗生素属周期非特异性药物。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。不良反应：骨髓抑制、消化道反应。丝裂霉素C（mitomycinC,MMC）40能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间。主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。博来霉素（平阳霉素，bleomycin,BLM）41（四）拓扑异构酶抑制剂喜树碱（camptothecine）和羟喜树碱（hydroxycamptothecine）是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ(topoisomeraseⅠ)，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成。为周期非特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。喜树碱类42喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。喜树碱类43鬼臼毒素衍生物【药理作用】作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，干扰DNA结构与功能。属周期非特异性药物。【临床应用】临床上主要用于治疗小细胞肺癌、淋巴瘤、睾丸肿瘤、急性粒细胞性白血病，对卵巢癌、乳腺癌、神经母细胞瘤有较好的疗效。【不良反应】主要包括骨髓抑制和消化道反应。部分病人出现轻度神经炎。鬼臼乙叉甙（Etoposide，VP-16）44能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物阿霉素（多柔比星，doxorubicin,ADM）45不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失