抗感染药物与临床合理使用

抗感染药物与临床合理使用北京大学临床药理研究所抗感染药物基本概念抗微生物药物（antimicrobialagents）来源:●抗生素（antibiotics）---由微生物生物合成，能产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。如青霉素G、红霉素、四环素、庆大霉素等。●半合成抗生素（Semisyntheticantibiotics）---以抗生素为基础对其结构进行改造，如氨苄西林、头孢唑啉、二甲胺四环素、利福平、阿米卡星等。●抗菌药（antibacterialdrug）---完全由人工合成磺胺类，喹诺酮类抗生素与抗菌药概念区别完全由微生物生物合成-----抗生素（antibiotics）半合成抗生素。源于自然的产物完全由人工合成的抗细菌药物-----抗菌药（antibacterialdrug）源于人工的产物抗细菌药物（antibacterialagents）抗微生物药物（antimicrobialagents）抗感染药物分类按生物活性分类抗革兰阳性细菌抗革兰阴性细菌广谱抗菌药物抗真菌药物抗结核分支杆菌抗厌氧菌抗病毒药抗寄生虫药等抗菌药物按化学结构分类β--内酰胺类氨基糖苷类氟喹诺酮类大环内酯类糖肽类四环素类林可霉素类利福霉素类磺胺、硝基咪唑类、呋喃类其它作用于细菌胞壁：β-内酰胺类，万古霉素作用于细菌胞膜：多肽类作用于细菌蛋白质：氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类作用于细菌核酸：磺胺类、喹诺酮类、利福霉素类作用于细菌叶酸代谢：磺胺类抗菌药物抗菌机制抗菌作用机制β-内酰胺类青霉素类(Penicillins)头孢菌素类（Cephalosporins)一代~四代单环菌素类碳青霉烯类β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂青霉素类抗生素共同特点繁殖期杀菌剂对人类毒副作用小易引起变态反应，甚至过敏性休克，须作皮试易被β-内酰胺酶水解、灭活。NSCCH3CH3ONOCOOH青霉素G6-氨基青霉烷酸（6-APA）青霉素类抗生素主要作用于革兰阳性细菌的药物：如青霉素（G）、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V。特点窄谱：革兰阳性菌：溶血性链球菌、肺炎链球菌、消化链球菌等，对厌氧破伤风杆菌、白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌等、嗜血杆菌属、致病螺旋体及放线菌敏感。不耐酸、不耐酶、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌高度耐药临床应用：上述细菌引起的感染。青霉素类抗生素耐青霉素酶青霉素：甲氧西林(methicillin)、苯唑西林(oxacillin)，氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林等。特点耐酶、耐酸窄谱限用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染。组织渗透性好，能透过胎盘，氟氯西林能渗入骨组织，难透过血脑屏障。青霉素类抗生素广谱青霉素氨基青霉素（氨苄西林ampicillin、阿莫西林amoxicillin）特点①不耐酶。②抗菌谱广，对阳性菌的活性与青霉素类似，对肠杆菌属、李斯特菌作用优于青霉素临床应用：轻中度感染：慢支急性发作、鼻窦炎、中耳炎、肺炎、脑膜炎、菌血症、心内膜炎等青霉素类抗生素广谱青霉素抗假单胞菌青霉素类羧基青霉素（羧苄西林carbenicillin、替卡西林ticarcillin）酰脲类青霉素（哌拉西林piperacillin，阿洛西林azlocillin，美洛西林mezlocillin）特点①抗菌谱广，不耐酶、对铜绿假单胞菌有效。②抗菌活性比较：哌拉西林替卡西林、美洛西林羧苄西林③哌拉西林与氨基糖苷类合用可起协同作用。临床应用：治疗包括铜绿假单胞菌等各种非产酶菌引起的感染。头孢菌素类NSCONHR2R1OCOOH7-氨基头孢烯酸（7-ACA）一代头孢菌素代表品种:头孢噻吩cephalothin，头孢噻啶cephaloridine，头孢唑啉cephazolin，头孢拉定cephradine，头孢替唑cephazole口服：头孢氨苄cephalexin,头孢羟氨苄cefadroxil，头孢拉定特点1.青霉素酶稳定2.广谱，对革兰阳性菌的作用非常强。对社区获得的革兰阴性菌有活性：奇异变形杆菌、大肠杆菌、克雷白菌等。3.对G－杆菌产的β-内酰胺酶不稳定4.对肠球菌、MRSA、铜绿假单胞菌无效，厌氧菌不敏感。5.有肾损害6.不能透过血脑屏障临床应用：用于肺炎链球菌、溶血性链球菌、产酶葡萄球菌、及敏感阴性菌引起的轻中度及部分重度感染。二代头孢菌素代表品种：头孢呋辛cefuroxime,头孢孟多cefamandole,头孢美唑cefmetazole，头孢西丁cefoxitin,头孢替坦cefotetan口服：头孢呋辛酯cefuroximeaxetil,头孢克洛cefaclor,氯碳头孢loracarbef，头孢丙烯cefprozil等特点1.对部分G－杆菌产的β-内酰胺酶稳定、肾毒性小。2.对G＋菌如金葡菌保留较好的活性，但不如一代头孢菌素。3.抗阴性杆菌↑↑，吲哚阳性变形杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟氏菌、产酶嗜血流感杆菌等。4.对厌氧菌有效5.对铜绿假单胞菌、肠球菌无效6.可部分透过炎症脑膜至血脑屏障中。临床应用：轻度、中度感染，包括部分产酶耐药菌感染，有厌氧菌的混合感染。三代头孢菌素代表品种：头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢哌酮，头孢唑肟，头孢磺啶，头孢匹胺，头孢地嗪，头孢甲肟口服：头孢克肟cefixime，头孢布坦ceftibuten，头孢泊肟酯cefpodoximeproxetil，头孢妥仑酯cefditoren，头孢他美酯cefetamentpivoxil特点1.对多种革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定2.强大的抗阴性杆菌（铜绿假单胞菌、沙雷菌属、不动杆菌属）对铜绿假单胞菌↑↑3.抗厌氧菌作用↑（消化链球菌、部分脆弱拟杆菌）4.对G＋菌作用↓5.肠球菌无效6.可部分透过炎症脑膜至血脑屏障中。临床应用：治疗重度感染，特别是产酶耐药菌引起的感染及以革兰阴性杆菌感染为主的混合感染。四代头孢菌素主要品种：头孢吡肟cefepime，头孢匹罗cefpirome，头孢唑兰cefozopran，头孢瑟利cefoselis特点1.抗菌谱更广：对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌↑2.对铜绿假单胞菌与头孢他啶似3.头孢匹罗、头孢唑兰对粪链球菌较强，头孢瑟利对MRSA较强。4.β-内酰胺酶稳定性↑↑，对由阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、铜绿假单胞菌产生的AmpC酶稳定。5.对超广谱酶（ESBLs）不稳定。临床应用：用于耐药革兰阴性杆菌尤其是产AmpC酶菌株所致医院内感染及免疫缺陷者。第一~四代头孢菌素抗菌活性和酶稳定性比较头孢菌素分类抗菌活性对β-内酰胺酶稳定性阳性菌阴性菌金葡菌阴性菌第一代+++++++++第二代+++++++++第三代++++++++第四代+++++++++++ß-内酰胺类药效学特点1.多数为浓度非依赖性抗生素。2.对革兰阳性菌有一定PAE，对革兰阴性菌没有PAE。3.TMIC对治疗效果有较好预见作用.4.当药物浓度低于MIC时,细菌很快恢复生长.5.半衰期普遍较短，需多次给药.6.持续静脉滴注疗效可能优于间歇多次给要.同时药品经济学更优.7.不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关.合理使用头孢菌素类药物注意正确定位，合理使用防止过敏反应：与青霉素类有交叉过敏现象（10%）。可能引起二重感染：如出现腹泻，应考虑伪膜性肠炎可能。严格掌握适应证，避免引起耐药。抗菌活性与血药浓度超过病原菌的MIC的时间有关。单环菌素类(Monobactams)代表品种：氨曲南(Aztreonam)卡芦莫南(Carumonm)特点1.对革兰阴性需氧菌具有强大抗菌作用，但可被ESBLs水解。2.对厌氧菌作用弱，对革兰阳性菌无作用3.对多种β--内酰胺酶稳定4.分子量小，抗原性弱，较少引起变态反应。单环菌素类抗生素临床应用：产酶耐药革兰阴性杆菌，包括大肠杆菌、沙雷菌属、克雷白菌属、铜绿假单胞菌的各种感染。怀疑合并厌氧菌或阳性菌感染者须与其他类药物联用。碳青霉烯类（Carbapenems）代表品种：亚胺培南(Imipenem)、美罗培南(Meropenem)、帕尼培南(Panipenem)、比阿培南(Biapenem)特点1.超广谱（G＋、G－、厌氧菌、多重耐药菌、产超广谱酶细菌）。2.抗菌作用很强。3.对β-内酰胺酶高度稳定。4.亚胺培南、帕尼培南在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解灭活，故需与西司他汀(cilastatin)合用。美罗培南对肾脱氢肽酶稳定，可单独应用。5.半衰期较短。6.较易引起二重感染。碳青霉烯类临床应用肠杆菌科多重耐药菌感染、不动杆菌、铜绿假单胞菌及其他假单胞菌重症感染。复数菌所致严重医院内感染。需氧和厌氧菌混合感染。病原不明的重症感染，特别是医院获得性重症感染中性粒细胞减少免疫缺陷者重症感染。包括腹腔感染、妇产科深部感染、败血症、脓毒症、医院获得性肺炎、尿路感染、术后感染等。泰能避免用于中枢神经系统疾病，美罗培南用于中枢神经系统感染。不宜作为一线用药，更不应作为预防用药。β-内酰胺酶抑制剂与其复合制剂细菌产生β-内酰胺酶是细菌产生耐药性的重要机制。临床常用β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸（Clavulanicacid，棒酸）舒巴坦（Sulbactam）他唑巴坦（Tazobactam）作用使某些对β-内酰胺酶不稳定的β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）重新敏感；扩大了原来的抗菌谱（如脆弱拟杆菌等厌氧菌及金黄色葡萄球菌等）。β-内酰胺酶抑制剂与其复合制剂阿莫西林/克拉维酸（安美汀，Augmentin）氨苄西林/舒巴坦（优力新，Urysin）替卡西林/克拉维酸（特美汀，Timentin）主要用于产β-内酰胺酶葡萄球菌和肠杆菌科细菌、嗜血流感杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌及肠球菌感染，假单胞菌无效。口服用于一般感染。β-内酰胺酶抑制剂与其制剂哌拉西林/他唑巴坦（特治星，Tazocin）较上面增强了对革兰阴性杆菌和厌氧菌的活性，铜绿假单胞菌有效。头孢哌酮/舒巴坦（舒普深，Sulperazone）对葡萄球菌、肠杆菌科细菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、铜绿假单胞菌、产碱杆菌等有效。氨基糖苷类抗生素(aminoglycosides)抗结核杆菌：链霉素Streptomycin,卡那霉素kanamycin抗G—杆菌：庆大霉素gentamycin，妥布霉素tobromycin，小诺霉素Mvicronomicin，西索米星Sisomicin，阿米卡星amikacin，异帕卡星Isepamicin，奈替米星netimicin，依替米星itimicin抗G+菌、G-菌：核糖霉素，福提米星Fortimicin。具有特定用途：淋球菌――大观霉素Spectinomycin局部用――新霉素Neomycin肠道用――巴龙霉素Paromomycin氨基糖苷类抗生素特点高度极性化合物，水溶性好，不宜溶于脂肪，胃肠道很少吸收，组织浓度低于血药浓度，体内不代谢，90%以原型从尿中排出。对需氧革兰阴性杆菌具有强大杀菌作用。对葡萄球菌具一定抗菌活性，包括部分MRSA，但对链球菌、肠球菌作用差。氨基糖苷类抗生素特点为剂量依赖性药物：杀菌作用与药物的峰浓度有关。作用机制：阻断细菌蛋白质的合成。为静止期杀菌剂。耳、肾毒性，肾功能不全时需调整剂量。具有1~3小时的抗生素后效应（PAE）。可作为革兰阴性杆菌所致严重感染的选用药物，常需与青霉素类、头孢菌素类联合使用，可获协同作用。氨基糖苷类抗生素特点耳毒性•包括前庭功能损害和听神经损害•卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素妥布霉素奈替米星，依替米星肾毒性：庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星，3~10%临床应用需氧革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）感染、MSSA感染，包括败血症、脑膜炎、尿路感染、腹腔感染、创伤伤口感染、肺部感染、皮肤软组织感染、妇产科感染等，与β-内酰胺类联合治疗中重度感染