抗感染药物临床应用进展

中国人民解放军总医院ChinesePLAGeneralHospital抗感染药物临床应用进展解放军总医院呼吸科2抗感染药物(anti-infectiveagents)是指治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫病等）所致感染的各种药物。抗微生物药物(anti-microbialagents)含义较抗感染药物略窄，不包括抗蠕虫药物。概念3抗生素(antibiotics)：原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物次级代谢产物；后将化学方法合成的仿制品，具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应的微生物产物，以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素。抗菌药物(antibacterialagents):指具有杀灭或抑制细菌活性主要供全身应用的各种抗生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮类、硝基咪唑类、异烟肼等）4作用机理抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制DNA）作用核糖体30S亚基抑制蛋白质合成氨基糖苷类四环素类作用核糖体50s亚基抑制蛋白质合成大环内酯类氯霉素类林可霉素类干扰细菌细胞壁合成-内酰胺类磷霉素万古霉素杆菌肽环丝氨酸损伤细菌细胞膜两性霉素B、制霉菌素唑类抗真菌药多粘菌素B和E烯丙胺类其它磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢）异烟肼类（抑制结核环脂酸合成）5抗感染药物是现代医疗不可缺少的最重要的一类药物，抗感染治疗是临床各科大夫必须掌握的本领之一，合理应用抗感染药物会给患者带来益处。反之，也会造成很大的危害。6我国抗感染药物滥用现象严重7DrugsasaPercentageofHealthcareCosts2000U.S.U.K.FranceItalyGermanyJapanPRC8%11%17%18%22%24%53%OECD20008卫生总费用持续增长与抗感染药物滥用有关2000年卫生总费用4764亿元药费约2580亿元，抗生素约为1030亿元，占药费43%比1999年增长590亿元。9WHO最新的统计表明，在中国有二分之一的儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症状，就使用抗生素进行治疗。就整个国家来说，有50%的人生病时使用抗生素，但事实上可能只有25%的患者生病时需要使用抗生素。10据全国儿科哮喘协作组于1998-1999年对全国83万名0-13岁儿童支气管哮喘患病情况调查显示，94%以上的哮喘儿童应用抗菌药物治疗。其中除部分哮喘患者合并感染为必须用药外，多数为盲用或滥用。11西方发达国家医院抗菌药物的使用率为30%，美国是20%、英国是22%。我国医院抗菌药物的使用率，1997年中国药学会的统计是，三级医院70%，二级医院80%，一级医院90%。12抗生素滥用的结果，不仅浪费了国家有限的卫生资源，更为紧要的是，把人们的健康置予了一个非常危险的境地！这已决不是危言耸听。13国内临床各类抗菌药物应用比例抗菌药物比例(%)-内酰胺类50.9头孢菌素类31.9青霉素类19.0喹诺酮类19.6氨基糖甙类8.4大环内脂类4.0其他17.1-内酰胺类抗生素ORSCOOHNORSCOOHNRORCCOOHNR青霉素类头孢菌素类其他β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类头霉素类单环类氧头孢烯类青霉素类类别代表药物抗菌谱适用感染天然青霉素类青霉素G青霉素V钾G+球菌：除肠球菌外的G+球菌对产酶葡萄球菌无效G-杆菌：无效社区感染广谱青霉素类氨苄西林阿莫西林G+球菌：除肠球菌外的G+球菌对产酶葡萄球菌无效G-杆菌：主要是肠杆菌科细菌对绿脓杆菌无效社区感染及部分医院感染耐酶青霉素类苯唑西林氯唑西林G+球菌：除肠球菌外的G+球菌对产酶葡萄球菌有效G-杆菌：无效葡萄球菌引起的社区感染及医院感染酰脲类青霉素哌拉西林美洛西林G+球菌：除肠球菌外的G+球菌对产酶葡萄球菌无效G-杆菌：对包括绿脓杆菌在内的大多数G-杆菌有效社区感染及医院感染头孢菌素类类别代表药物抗菌作用特点葡萄球菌链球菌大肠杆菌绿脓杆菌第一代CephalexinCefazolin++UrineonlyR第二代CefuroximeCefprozil+++R第三代CeftriaxoneCefotaximeR++RCefoperazoneCeftazidimeR+-++第四代CefpiromeCefepime++++1类广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌(如绿脓杆菌、不动杆菌)活性较弱,尤适用于社区获得性感染(如厄他培南)2类广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌有效，尤适用于院内获得性感染(如亚胺培南，美罗培南，帕尼培南，比阿培南等)3类对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有活性的碳青霉烯类(目前尚未上市)碳青霉烯类药物的分类ShahPM&IsaacsRD.JAntimicrobChemother2003;52:538-542已上市的碳青霉烯类抗生素品种上市时间开发公司对DHP-1的稳定性DHP-1抑制剂Imipenem1979年Merck不稳定CilastatinPanipenem1983年三共不稳定BetamipronMeropenem1984年住友稳定无Biapenem1989年Lederle稳定无Ertapenem2003年Merck稳定无碳青霉烯类抗生素在抗菌活性方面的差异抗G+球菌活性帕尼培南亚胺培南厄他培南，比阿培南美罗培南抗肠杆菌科细菌活性美罗培南厄他培南，比阿培南亚胺培南，帕尼培南抗铜绿假单胞菌活性美罗培南亚胺培南帕尼培南，比阿培南抗不动杆菌活性亚胺培南美罗培南厄他培南对铜绿假单胞菌和不动杆菌的抗菌活性较差三种碳青霉烯类抗生素在脑脊液中的浓度抗生素CFS中的最大浓度是否可用于CNS感染Imipenem0.5～5.5mg·L-1NOMeropenem0.9～6.47mg·L-1YESPanipenem0.86～3.21mg·L-1YES药物ED50(μg/animal)LD50(μg/animal)间歇性痉挛强直性痉挛美罗培南300300300亚胺培南11.316.616.6亚胺培南/西司他丁8.913.413.4帕尼培南28.740.840.8帕尼培南/倍他米隆19.934.138.3碳青霉烯类抗生素对小鼠的中枢毒性SunagawaM.etal.：J.Antibiotics,48(5),408,1995亚胺培南使用过程中发生抽搐的原因分析Prospectivestudy,(May1987-June1991)1951patientsonimipenemCNSdisease-6%Seizuredisorder-0.6%Abnormalrenalfunction-70%4/1951(0.2%)seizuresdetectedAllattributedtoexcessivedoseswithrespecttorenalfunctionPestotnik,S.L.etal.1993..TheAnnalsofPharmacotherapy.27:497-500β-内酰胺类抗生素的主要耐药机制产生-内酰胺酶抗生素结合靶位-PBPs的变异细胞外膜通透性的改变外排泵亢进ESBLs介导的-内酰胺耐药产生细菌：克雷伯菌属、埃希菌属、沙雷菌属、变形杆菌、沙门氏菌质粒编码对氧亚氨基头孢菌素具有快速水解能力对β-内酰胺类抗生素的水解作用可被克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦等酶抑制剂所抑制按功能特征分类属Bush-J-M2be组按分子结构分类属AmblerA类ESBLs基因型分布的地区性差异国家流行基因型日本Toho-1；SHV-2，-12，-24；TEM-26韩国SHV-2a，-12；TEM-52法国TEM-3，-3-like，-24-like；SHV-3，-4英国TEM-10，-12瑞士SHV-2，-2a，-5，-12波兰TEM-47，-48，-49；SHV-5；CTX-M-3美国TEM-10，-12，-26南非TEM-53，-63；SHV-2，-5，-19，-20，-21，-22中国CTX-M-3，-5，-9，-11，-14，-15；SHV-12，-11，28碳青霉烯类抗生素优势：最强的体外抗菌活性最高的敏感率存在的问题：可能增加多重耐药的非发酵菌的感染机会产ESBLs细菌感染的治疗－－β-内酰胺抗生素/酶抑制剂复合物不同的酶抑制剂在抑酶活性上有差别应用时间较短者如TZP、CFS等抗菌活性较好，应用较久的药物则存在着不同程度的耐药酶抑制剂耐药的原因可能与ESBLs产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关对体外试验“中敏”的复合制剂，多数学者认为如增大剂量仍能收到较满意的临床疗效产ESBLs细菌感染的治疗－－第三、四代头孢菌素???不同亚型的ESBLs各有其优选底物,对不同品种的第三、四代头孢菌素的水解能力有一定差异,在体外可表现为耐药表型上的不同如果体外敏感,头孢吡肟、头孢他啶可能对由产ESBLs细菌引起的轻中度感染有效产ESBLs细菌感染的治疗－－喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类药物的作用机制干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用主要作用的靶酶：拓扑异构酶II及IVG-菌：传统的喹诺酮作用于拓扑异构酶IIG+菌：新喹诺酮同时作用于拓扑异构酶II和IV已经上市的喹诺酮类药物萘啶酸(Nalidixicacid)(1962)氟罗沙星(Fleroxacin)(1992)吡哌酸(Pipemiducacid)(1975)那氟沙星(Nadifloxacin)(1993)诺氟沙星(Norfloxacin)(1978)司帕沙星(Sparfloxacin)(1993)培氟沙星(Pefloxacin)(1980)左氧氟沙星(Levofloxacin)(1994)依诺沙星(Enoxacin)(1981)莫西沙星(Moxifloxacin)(1999)氧氟沙星(Ofloxacin)(1983)加替沙星(Gatifloxacin)(2000)环丙沙星(Ciproxacin)(1984)替马沙星(Temafloxacin)(1991)洛美沙星(Lomefloxacin)(1990)阿拉沙星(Alatrafloxacin)(1997)托舒沙星(Tosufloxacin)(1991)格帕沙星(Grepafloxacin)(1997)芦氟沙星(Rufloxacin)(1992)曲伐沙星(Trovafloxacin)(1997)药物品种抗菌谱应用范围第一代萘定酸吡哌酸G¯杆菌尿路感染肠道感染第二代氧氟沙星环丙沙星G¯杆菌为主各系统感染第三代加替沙星帕珠沙星司帕沙星左氧氟沙星G¯杆菌G+球菌各系统感染第四代莫西沙星吉米沙星曲伐沙星G¯杆菌G+球菌厌氧菌各系统感染喹诺酮的新分类方法喹诺酮在体外抗菌活性方面的差异肺炎链球菌吉米沙星＞莫西沙星＞加替沙星＞左氧氟沙星＞环丙沙星厌氧菌莫西沙星＝加替沙星＞吉米沙星＞左氧氟沙星＞环丙沙星革兰氏阴性杆菌莫西沙星、加替沙星等新喹诺酮药物对革兰氏阴性杆菌的活性没有明显增强，对铜绿假单胞菌的活性甚至还不如环丙沙星中国人民解放军总医院ChinesePLAGeneralHospital新氟喹诺酮类药物对非典型致病原的活性MIC90（mg/L）环丙沙星左氧氟沙星曲伐沙星莫西沙星肺炎支原体20.50.250.12肺炎衣原体2111嗜肺军团菌0.030.0150.0080.015GeorgeG.Zhaneletal.Drugs2002;62(1):13-59中国人民解放军总医院ChinesePLAGeneralHospital应用喹诺酮药物应注意的问题毒副反应药物相互作用防止滥用加速耐药性的发展中国人民解放军总医院ChinesePLAGeneralHospitalFluoroquinolonesandQTcEffectAgentSparfloxacinPO10.3±27.6GrepafloxacinPO8Levofloxacin4.6±23Moxifloxacin