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抗焦虑药和抗抑郁药AnxiolyticsandAntidepressantsKuBaoShan2004.2.26抑郁症和焦虑症基本知识EssentialknowledgeofAnxietyandDepression•一.抑郁症和焦虑相关知识名词解释•躁狂-抑郁症（manic-depressivedisorder）为双极情感性疾病，通常躁狂相和抑郁相集于一身，交替出现。假如仅呈单相性，则通常称之为躁狂症或抑郁症。•单胺学说（monoaminehypothesis）：躁狂症是脑内单胺（主要指5-HT,NA)增多或活性过高，抑郁症则是相反。什么是忧郁症？轻微忧郁症如疲劳、失眠、肠胃不适、持续的头痛及背痛等等，可能被误解为其他疾病。忧郁症患者说话少且音调低、速度慢、动作少且慢、严重时僵呆，但有时出现急躁行为，甚或自杀行为。忧郁的类型有两种。一种是由于精神上受到打击，而出现的过度反应；另一种并没有特别的原因一生中，有三个时期较易得到忧郁症，即青春期的后段，中年及退休后，老年人也较常出现忧郁症。忧郁症是一种可以治愈的疾病。80%至90%的忧郁症患者可以通过专业治疗而痊愈为何会患上忧郁症？1.遗传：50%经常患忧郁症的人，有家族史。2.大脑中的神经递质失去平衡（单胺学说）：忧郁症起因于脑部管制情绪的区域受干扰。3.性格特质：自卑、悲观、完美主义者及依赖性强者较易得到忧郁症。4.环境或社会因素：一连串的挫折、失落、慢性病或生命中重大痛苦决定，也会引发忧郁症。5.饮食习惯：食物显著地影响脑部的行为。神经冲动传导物质会受我们所吃的食物影响。6.忧郁症可能由多种疾病造成：•A女士•我今年35岁，公司职员，近来晨起就觉得浑身不舒服，头晕、乏力、无食欲。上班打不起精神，注意力不集中，常出纰漏。自己诊断是得了“抑郁症”，最近开始偷偷吃抗抑郁症的药物，心想：“今后总靠药物顶着如何是好”。•最怕让公司的同事看出来，尽管内心苦闷，还要强装什么事也没有。真恨自己，不时头脑中会闪出“死了算了，早晚要被这个世道淘汰出局”。•B君（高１学生）•从小就一心要做个好孩子、好学生。在父母严厉的管教下，愿望很快实现。•小学、中学一直是班级和年级的学生委员，学习、品行无一不是模范，赞扬之声不绝于耳。•但最近感到很苦恼，压抑得透不过气来，完全没有了自信心，甚至连独自出门办一件事的勇气都没有。每天都象在演戏，扮演着一个实在不想再当下去的“好学生”。焦虑症的相关知识1.广泛性焦虑症2.惊恐发作(1和2为焦虑性神经症)3.各种恐怖症4.强迫性神经症•焦虑性神经症（简称焦虑症）。•是以焦虑为主要特征的神经症。本症分为广泛性焦虑和惊恐障碍两种形式。•（1）广泛性焦虑症：•以经常或持续的，无明确对象或固定内容的紧张不安，或对某些问题过分担心或烦恼。•伴有植物神经功能亢进，运动性紧张和过分警惕。•（2）惊恐发作：•是以反复出现强烈的惊恐状态，伴频死感或失控感，可有严重的植物神经症状（窒息感，心悸等）。•C.公司职员•去年，在公司突然心慌、心脏似乎要跳出来,呼吸困难、几乎要憋死,手脚麻木。叫来急救车，送到医院抢救。•医院检查未见异常，诊断“神经官能症”。•吃药能够控制，停药就容易犯病。整天生活在恐怖之中。•恐惧症的定义和分类：•以对某一特殊物体或情境产生持续的，不合理的恐惧的神经症性障碍，常伴有植物神经功能紊乱，因回避害怕的对象，或情境。•明知这种恐惧过分、不正常并且无必要，但不能自制，无法摆脱。•恐惧症的分类：•广场恐惧惧症•社交恐惧症（对视恐怖、赤面恐怖）•学校恐怖症•恐高症•性恐惧广场恐惧症•广场恐惧症:害怕在公共的街道、广场、商店或公共交通工具中露面,甚至害怕对这些环境的任何联想。•患者为回避这些环境,完全被困在家中，工作生活、社交活动大受影响，痛苦不堪。•主要症状：害怕外出、害怕人群、街道、商店、害怕空旷的广场、田野、大海；害怕封闭的空间如：电梯、电影院、教堂、课室、地铁、隧道；害怕火车、公共汽车、轮船或飞机；害怕悬空的长桥或吊桥。•最后是害怕独自留在家中或独自离家外出。•D.大学二年级学生•对人紧张，越是面对陌生人越严重，越是做好准备的谈话越狼狈：•肢体僵硬、脸红、心跳、口吃、手颤抖。因此，不敢一个人进饭馆吃饭，不愿去学生食堂就餐。最近记忆力明显下降。•一想到将来求职和工作就害怕，惶惶不可终日。求助。•儿童抽动—秽语综合征(Tourette’ssyndrome)又称进行性、多发性抽动障碍。•主要以儿童的面部、手足以及身体不由自主地抽动，异常发声及猥秽语言为特征的综合征候群。•抽动部位常见于面部，如挤眉、眨眼、口角抽动、肩部和上下肢体抽动，干咳、吼叫、不自主地发声、骂人或骂脏话。•多发于5—8岁的儿童，14—16岁的青少年仍有发作。强迫性神经症（简称强迫症）反复、持久的强迫观念或强迫动作为主要症状。明知是不合理，但不能摆脱，使病人感到痛苦。•1.强迫症状：•强迫思维、强迫意向、强迫行为等，有的与精神因素有联系，内容不荒诞离奇，病人自知力存在，无其它精神病和明显精神衰弱性格特征。•2.药物治疗•(1)首选氯丙咪嗪。•（2）SSRI，如氟西汀，帕罗西汀等。•（3）强迫症伴严重焦虑者合并使用氯硝安定。二抗抑郁药Antidepressants•单胺学说背景和内容：•1951年发现抗结核药isoniazid（异烟肼）、iproniazid（异丙烟肼），使抑郁症病人情绪高涨，1952年发现iproniazid抑制MAO，后用于治疗抑郁症；•50年代用利血平治疗高血压，结果25%有抑郁状态，后证明reserpine是单胺排空药；•增加脑内单胺特别是NE和5-HT的药抗抑郁有效。•提出：抑郁症是脑内NE和5-HT功能降低。•抗抑郁药发展概况：•（1）早期MAOIisoniazid等，现在吗氯贝胺。•（2）三环抗抑郁药，抑制NA和5-HT再摄取，效果好不良反应多（与，M，H1受体阻断有关）。常用药有imipramine,amitriptyline,doxepin•（3）选择性抑制NA再摄取（第二代，或四环类）。作用稍弱，但不良反应少。mianselin(米安色林)，maprotiline(马普替林)。•（4）选择性5-HT摄取抑制剂（SSRI，第三代）。作用好，应用面广。氟西汀(fluoxetine),兼有5-HT2激动作用，食欲抑制氟伏沙明（fluvoxamine）对强迫症，惊恐性障碍，社交恐惧等有效。影响受体，有低血压，心动过速等。帕罗西汀（paroxetine）,对恐惧症有效，但有M受体阻断作用。舍曲林（sertraline）,对强迫症也有效。有DA释放作用，可引起激越。•（5）新型抗抑郁药•NA和特异5-HT抗抑郁药（NASSA），促进NA和5-HT突触传导，效果好，副作用少。米氮平（mitrazepine）,促进NA和5-HT释放，阻断5-HT2，3受体。抗抑郁，抗焦虑，改善睡眠。5-HT，NA再摄取抑制剂文拉法新（venlafaxine）,效果类似三环类，但不影响，M，H受体，副作用少。但有再生障碍贫血报道。5-HT2受体拮抗剂奈法唑酮（nafazodone）,效果类似SSRI，但对抑郁症伴有焦虑，失眠，性欲下降有优势。常用抗抑郁药（Antidepressants）再摄取抑制剂（Reuptakeinhibitors）:阿米替林（amitriptyline）,氯米帕明（clomipramine）,地昔帕明（desipramine）,米帕明（imipramine）,去甲替林（nortriptyline）,曲唑酮（trazodone）,氟西汀（fluoxetine）,氟伏沙明（fluvoxamine）,奈法唑酮（nefazodone）,帕罗西汀（paroxetine）,舍曲林（sertraline）,西酞普兰（citalopram）MAO抑制剂（MAOihibitors）:苯环丙胺（tranylcypromine）,苯乙肼（phenelzine）,吗氯贝胺（moclobemide）其它机制:安非拉酮（bupropion）,米尔塔扎平（mirtazapine）抗抑郁药药效的评价：•根据抗抑郁药的基本药理作用，选择神经化学、电生理学、细胞和分子生物学方法进行综合评价。•(1)单胺重吸收阻断和单胺氧化酶抑制后，•突触间隙中单胺递质浓度增高。•利用体内、外的方法测定单胺及其代谢物的含量、释放和重吸收等。•采用核团电位测定法，观测药物对电位的影响。•(2)长期用药后，许多抗抑郁药可以使脑内受体，如β2、α2和5-HT2等受体下调，•用放射性配体结合法测定受体最大结合量。目前研发的热点仍在5-HT受体上1/5-HT1A受体配体药物：以Buspirone为代表的5-HT1A部分激动剂兼具抗抑郁和抗焦虑作用。2/5-HT1B/D配体药物：5-HT1B/D和5-HT1A受体一样，属于自调前突触受体，因此发展5-HT1B/D受体拮抗剂也是药学家发展抗抑郁剂的方向，目前在研的有拮抗剂GR127953和反向激动剂SB222553、SB224289等。3/5-HT2A受体拮抗剂：抗抑郁剂mianserin(米安色林)和mirtazapine(米尔扎平)都有5-HT2A受体拮抗作用。它们都有可增加脑内单胺水平。一些学者试图从5-HT2A受体拮抗剂中发展抗抑郁剂，在研的有MDL100907和兼具5-HT重吸收阻断作用的YM992等。4/5-HT2C受体配基药物：化合物SD228357、SB-243213在动物模型上显示抗焦虑和抗抑郁作用，但它们属于5-HT2C受体反向激动剂。5/其他5-HT受体配基药物：Fibarerin(BIMT-17)是一个皮层突触后5-HT1A受体激动剂，兼具5-HT2受体拮抗作用，在动物模型上显示抗抑郁和抗焦虑作用，起效时间较快，正在发展研究中。6/目前较受瞩目的有：P物质NK1受体、兴奋性氨基酸受体特别是NMDA受体，此外还有CRF、神经肽Y、GABA受体等。其中，有人预测P物质NK1受体拮抗剂可能是抗抑郁剂反展的下一个突破点。抑郁症的机制研究1/发病与脑内受体功能改变有关，即长期神经递质的异常改变，引发受体功能产生适应性（adaptation）改变。2/受体本身的数量和密度的改变，还会累及受体后信号转导功能,甚至基因转录过程。3/抑郁症下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴负反馈失调,常伴有高皮质酮血症，地塞米松（dexamethasone）不能反馈性降低，表明郁患者HPA轴功能亢奋，且失去了负反馈调节机制。4/海马神经元存在皮质酮受体—负反馈调节HPA轴功能.受体功能受损后，HPA轴变成脱抑制状态。长期应激可引发垂体、肾上腺的肥大，海马受体密度下调和海马细胞死亡。高皮质酮血症—减少5-HT合成，降低5-HT神经功能，而NE神经功能增强，导致二者功能平衡的失调。5/抑郁症的细胞分子机制a/信号转导水平上，抗抑郁剂长期用药后引起G蛋白偶联受体的腺苷酸环化酶AC-cAMP-PKA信号通路活性增强.PLC-PKC信号通路的活性降低.据此提出：AC-PKA与PLC-PKC信号转导平衡失调是抑郁症发病的机制.b/在基因转录水平上，cAMP做为第二信使，它激活相应的功能蛋白CREB（cAMP反应元件蛋白），抗抑郁剂慢性用药后，海马中CREB的mRNA含量增加，脑源性神经生长因子（BDNF）受体mRNA也增加.抗抑郁药的其它临床应用OtherClinicalUsesofAntidepressantsTherapeuticusesofantidepressants•1.majordepression•2.Psychiaticdisorderrelatedtomooddisorder•3.Attentiondeficithyperactivitydisorder（注意缺陷障碍，imipramine,desipramine,nortriptyline）•4.Ticdisorder（抽动障碍，与多动症和抽动-秽语综合症Tourette’ssyndrome有关，desipramine,nortripty