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抗生素应用现状与细菌耐药肖永红北京大学临床药理研究所药物上海南京武汉重庆20002001200020012000200120002001抗感染28.2728.2831.5032.2939.4234.0240.3742.78心血管14.2514.7510.8210.119.1210.488.578.52消化7.977.899.9910.797.598.377.426.64临床三种重要药物应用比例（%）上海医药2001；22（11）：487科别病例数用药数比率（%）内科36926371.27外科26422685.61妇产科23718075.95儿科141392.86神内科1808547.22神外科1008686.00眼科2150.00耳鼻喉科99100全院117586373.45科别抗菌药物应用情况中国医院用药评价与分析2001;1(5):261科别用药次数合理%基本合理不合理内科66786.2110.793.00外科65367.0819.6013.32妇产科27832.7362.235.04儿科1471.4314.2914.29神内科19469.5922.168.25神外科17757.0624.2918.64眼科110000耳鼻喉科2944.8334.4820.69全院201367.7623.408.84科别抗菌药物应用合理率(%)中国医院用药评价与分析2001;1(5):261表现例次构成比(%)无适应症5530.09疗程过长6838.20疗程过短00剂量过大158.43剂量过小00途径不正确00选药不正确31.69重复用药73.93用药次数过少2011.24术前预防时机不当105.62术后预防时机不当21.12合计178/不合理用药的表现中国医院用药评价与分析2001;1(5):261科室病例数使用数单用两联三联以上神经内科9695887肾内科1121123775血液科100951877新生儿科6767652急救科5348840心内科103103697消化科1731731414910呼吸科1061042102外科111106326212儿科各病房抗生素使用情况中华医院感染学杂志2000;10(2):145抗菌药物应用现状•1．抗菌药物应用指针太松•2．过度应用•重复使用•过大剂量使用•过长时间使用•过多联合使用•3．对抗菌药物了解不足•抗菌活性•抗菌谱•药代药效特征•毒副反应•4．受不良社会风气影响抗生素滥用恶果耐药菌的选择抗生素不良反应个别细菌耐药耐药菌为主抗生素暴露抗生素对耐药菌的选择细菌耐药•耐药机制•流行病学（耐药监测）•特殊耐药菌•治疗对策细菌耐药机制示意图细菌耐药基因传递示意图特殊耐药细菌•产ESBL肠道杆菌•MRSA•VRE•PRSP•多重耐药菌（Mar）超广谱ß-内酰胺酶（ExtentedSpectrumBeta-Lactamases）porinPGOMPM革兰阴性菌耐-内酰胺机制耐药机制–水解酶产生–降低胞内药物浓度–多种机制联合效应ß-内酰胺酶作用示意图ß-内酰胺酶分类Bush-Jacoby-MedeirosgroupmolecularclassPreferredsubstractesInhibitedbyrepresentativesCAEDTA1Ccephalosporines--AmpC,Mir-I22aApenicillins+-penicillinases2bAPenicillins,narrow-apedtrumcephalosporines+-TEM1,2SHV12beAPenicillins,cephalosporines+-TEM3-26,SHV2-6,K1,CTX2brAPenicillins+/--TEM30-36,TRC12cAPenicillins,carbenicillin+-PSE1,3,42dDPenicillins,cloxacillin+/--OXA1-11,PSE22eACephalosporines+-Induciblecephalosporinases2fAPenicillins,cephalosporines,carbapenems+-NMC-A,Sme13BMostß-lactamsincludingcarbapenems-+L1,CcrA,IMP1,24NDpenicillins--PenicillinasesfromP.cepaciaESBL定义•主要由肠道杆菌产生，对广谱ß-内酰胺抗生素具水解作用的ß-内酰胺酶，如第三代头孢菌素、单酰胺菌素；但对头霉素无水解作用，可被克拉维酸抑制。•1983年德国首先发现•常见菌：肺炎克雷伯菌超广谱ß-内酰胺酶（ExtentedSpectrumBeta-Lactamases）ESBLepidemiology-INTERNATIONAL0510152025303540SwitzGermSwedBelgCz.RUKTurkRussPolItalBrilJpnUSACANESBLAdaptedfromMYSTICreportESBLepidemiology-CHINA0510152025303540BeijingShanghaiGuangzhouHangzhouTianjingNanchangChongqingESBLPrevalenceofESBL%ESBL检测•筛选实验(ceftazidime,cefotaximewith/withoutCA)1.Doubledisc:=5mmincreaseatthepresentationofCA2.MIC:3doublingdilutionsdecreaseatthepresentationofCA•确定实验1.doubledisctest2.moleculartestMRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）院内血源感染菌构成比G+菌G-菌真菌青霉素甲氧西林1960年代耐青霉素1980年代甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌（MRSA）1997年万古霉素1990年代万古霉素耐药肠球菌（VRE）万古霉素中介/耐药金黄色葡萄球菌阳性菌耐药发展情况2002，VRSAMRSA耐药机制MRSA耐药机制mecA基因PBP2aMRSAepidemiology-international0102030405060708090DenmarkHollandGermanyBelgiumFrenchItalyNationsHospitalICUMRSAisolatedrates（%）MRSAepidemiology-china0102030405060708090BeijingShanghaiGuangzhouChongqingChengduZhejiangXiamenShangdongChangshaShangyangMRSAPrevalenceofMRSA%药物敏感（%）中介（%）耐药（%）青霉素00100氨苄西林00100头孢唑林13.3284.7头孢克罗4.19.286.7头孢噻肟10.29.183.7头孢匹肟15.35.176.5依米培南34.75.160.2庆大霉素16.36.177.6红霉素6.19.284.7氧氟沙星16.314.369.4万古霉素10000MRSA对抗生素敏感性（中国）耐万古霉素肠球菌（VRE）多重耐药（multipleantibioticresistance，Mar)青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）耐万古霉素肠球菌（VRE）PhenotypesofVRETypesvancomycinteicoplaninVanARRRRVanBRRSVanDRRVanCRSVRE感染危险因素•疾病严重程度•静脉应用万古霉素、与广谱头孢菌素、抗厌氧菌药物•基础疾病（肿瘤、免疫抑制等）•使用抗生素时间VRE治疗•广泛抗生素敏感试验•可用抗生素链阳霉素新喹诺酮类恶唑烷酮类甘酰胺环素新糖肽类/脂肽类住院临床操作截指VV溃疡感染+++导管口感染***培养血OOMRSAOOO管口MRSAMRSAVRSA足溃疡VRSAVRE肛门VRE其他MRSAMRSA二月三月四月五月六月抗生素应用万古霉素氨基糖苷类YYY喹诺酮克林霉素甲硝唑Obeta-内酰胺BB利福平磺胺S抗生素MIC（mg/l）解释氯霉素8敏感达托霉素1加替沙星4中介利奈唑烷2敏感米诺环素0.25敏感莫匹罗星32oritavancin4辛那西1敏感四环素2敏感SMZco2敏感万古霉素1024耐药所得VRSA药敏结果青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）BreakpointsforS.pneumoniaeAntibioticsSusceptibleIntermediateResistantPenicillin=0.060.1-1=2Cephalosporin=0.250.5-1=2PRSPepidemilogy1PRSPepidemiology201020304050607080BeijingZhejiangShanghaiChongqingKoreanHongkongPRSPPrevalenceofPRSP%PRSPPBP基因拼接•PRSP耐药源于内原性PBPs变异:–耐药菌PBP基因与敏感菌有20-30%基因差异–耐药DNA来源于相关菌,整合入肺炎链球菌基因组Czechoslovakia(1987)USA(1983)SouthAfrica(1978)SSXN=pen-sensitiveS.pneumoniae=Streptococcus?PBP2BPRSP耐药机制•青霉素作用靶位（PBPs）改变。•肺炎链球菌有6种PBPs（1a,1b,2a,2b,2x,和3.）1a,2x,与2b变异致青霉素MIC上升.•PBPs变异源于其他链球菌耐药基因与肺炎链球菌基因重组。PRSP治疗•中敏：大剂量青霉素、阿莫西林、三代头孢菌素、喹诺酮类•高度耐药：万古霉素面队耐药菌的临床策略个案病例：调整治疗策略耐药流行：流行病学干预谢谢