抗生素的药代及药效动力学特点

抗生素的药代及药效动力学特点药代动力学：血清、组织和体液内的药物浓度随时间而发生的变化药效学：血清/组织/体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系时间-血浆浓度变化曲线传统抗生素的药代动力学特点AmsdenGWetal.In:MandellGL,BennettJE,DolinR,eds.PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia,Pa:ChurchillLivingstone;2000:253-261.Reproducedwithpermission.PermissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.这条时间—血浆浓度变化曲线说明的是药代动力学的4个阶段——吸收、分布、代谢和清除。大部分传统抗生素在数小时内被清除。吸收血清排泄传统抗生素的药代动力学组织间隙+/-细胞对传统抗生素来说，药物吸收入血，弥散到组织间液，极少甚至没有浸润到组织细胞。传统抗生素（典型的-内酰胺类抗生素）的组织渗透性Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.组织组织：血浆比率扁桃体0.24窦组织0.16肺组织0.31中耳液0.15由于传统的抗生素特征性地不在细胞中蓄积，因此组织浓度一般都要比血清浓度低。以ß-内酰胺类为例，组织/血清浓度比率低于1.1。抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数杀菌作用特性PK/PD参数抗菌药物浓度依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹诺酮类、氨基糖苷类、制霉菌素、两性霉素B时间依赖性杀菌和弱～中等程度持续效应T＞MICβ内酰胺类、红霉素等老一代大环内酯类、伊曲康唑时间依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC阿奇霉素等新一代大环内酯类、四环素类、万古霉素、氟康唑抗生素的药效学24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpointAntibioticconcentrationMICTimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数抗生素的药效学T＞MIC是预测体内β内酰胺疗效的主要PK/PD参数T＞MIC达40～50％就可获85～100％细菌清除率中性粒细胞减少动物模型无PAE时，T＞MIC需达90～100％，故宜持续静脉滴注有PAE时，T＞MIC需达50～60％，故必须多次给药方案-内酰胺类氨基糖苷类浓度依赖性杀菌剂，有较长PAE（体外1～3h，体内10h）PK/PD参数Cmax/MIC和AUC24/MIC最佳参数值为Cmax/MIC=8～12（药效学折点）除心内膜炎患者、腹透/血透患者、大面积烧伤患者外，推荐每日1次给药氟喹诺酮类浓度依赖型杀菌剂，1.5～2.5h后效应PK/PD参数AUC24/MIC最佳参数值（breakpoint）G-细菌AUC24/MIC为125（24h期间平均AUC相当于MIC5倍），临床治愈率80％，细菌学治愈率82％SPAUC24/MIC为25～32大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类PK/PD参数T＞MIC最佳参数值T＞MIC40～50％希舒美®等新一代大环内酯类PK/PD参数AUC24/MIC最佳参数值AUC24/MIC=25独特的药代，治疗的突破希舒美®的药代动力学PetersDHetal.Drugs.1992;44:750-799.CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO希舒美CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3红霉素分子结构希舒美®为氮环内酯类抗生素是大环内酯类抗生素的衍生物其分子式为C38H72N2O12，分子量为748.001希舒美®为红霉素衍生物，在红霉素内酯环中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并增加一个碳原子使希舒美®成为15元环结构3。通过这样的化学修饰，显著地改变了这些药物的化学、微生物学及药物动力学特性。希舒美®药代动力学FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82.成人单剂服用500mg后生物利用度37%峰浓度(Cmax)0.4μg/mL0-24小时药时曲线下面积(AUC0–24)2.36μg•h/mL蛋白结合率7%-50%消除半衰期68h经尿液排泄4.5%希舒美®药代动力学血清浓度-时间曲线（成人单剂500mg口服）摘自FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(suppl):73-82.获准使用。请参见完整处方资料。和传统抗生素不同，单剂500mg口服3天后血清仍然能测到药物浓度。FouldsG,etal.JAntimicrobChemother1990,25(SupplA):73-82健康志愿者，口服或静脉给予希舒美®500mg后的血清药物浓度曲线希舒美®药代动力学健康志愿者口服希舒美®每日500mg，联服3天或第一天服用500mg，第2到5天服用250mg后的平均血清药物浓度3-Day5-Day288240192144964800.00.10.20.30.40.50.6时间(小时）平均药物浓度(mg/L)Dataonfile,PfizerInc希舒美®药代动力学口服给药后，希舒美®快速吸收入血。希舒美®药代动力学FouldsG:JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):73-82WildfeuerA:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE);51-56HopkinsS:AmJMed1991;91:40s-45s血清药物峰浓度0.4mg/l多房室分布，下降缓慢500mg，口服后经小肠快速吸收2～3小时血清浓度达峰值年龄、抗酸药物不影响吸收与食物同服不影响吸收吸收后希舒美®快速分布到组织中。希舒美®药代动力学希舒美®不单单分布在组织间液，同时也在组织细胞内蓄积。但是药物在细胞内不受限制。希舒美®同时也弥散到细胞外，回到组织间液和血流。细胞、组织间液和血流之间的动力平衡使得组织内保持高而稳定的浓度。FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.高而稳定的组织浓度FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.希舒美®500mg单剂口服后组织和血清中药物浓度（SD）希舒美®药代动力学组织或体液给药后时间（h）组织或体液浓度(μg/g或μg/ml)相应的血浆或血清浓度（μg/ml）组织或体液浓度与血浆或血清浓度之比皮肤72－960.40.01235肺72－64.00.012＞100痰液a2－41.00.642痰液b10－122.90.130扁桃体c9－184.50.03＞100扁桃体c1800.90.006＞100子宫颈d192.80.0470a:首次给药后2－4小时标本b:首次给药后10－12小时标本c:首次给药250mg，bid，q12hd:单次给药500mg后19小时健康成人口服希舒美500mg后的组织浓度FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.希舒美®药代动力学希舒美®浓度(mg/kg)前列腺组织0.8～2.3肺组织2.3～8.1女性生殖系统组织0.27～1.48扁桃体组织0.26～2.0希舒美®500mg单剂给药后4天，各组织中浓度KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871希舒美®药代动力学β内酰胺类和希舒美®的组织穿透性（组织/血清比例）感染组织β内酰胺类希舒美扁桃体、鼻窦组织0.24～0.16＞100肺0.31＞100中耳渗液0.15＞300皮肤35希舒美®药代动力学FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871女性生殖系统部位药物衰减率h-1半衰期h扁桃体前列腺0.0116600.0091760.010467希舒美®药代动力学单剂给予希舒美®500mg后对希舒美®组织浓度和组织半减期的分析为每日给药1次、疗程5天的方案(第1天500mg，第2～5天250mg)治疗常见感染提供了药物动力学的理论基础。采用这种方案在最后1次给药后5天或更长的时间内，预期许多组织中药物浓度将大于2mg/kg，明显高于常见致病菌的MIC90。FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.希舒美®药代动力学BaidwinDR,WiseR.AndrewsJM,AshbyJP,HoneybourmeD.AzithromycinconcentrationsatthesitesofpulmonaryInfection.EurRespirJ1990;3:886-90.希舒美®药代动力学扁桃体前列腺子宫颈血清2510205000.010.050.10.20.512345678910(天)1.0浓度(mg/kg或mg/l)化脓性链球菌(A组)肺炎链球菌卡他莫拉菌沙眼衣原体肺炎支原体流感嗜血杆菌嗜肺军团菌MIC90希舒美®500mg,每日一次，连服3天希舒美®药代动力学FouldsG.etal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82希舒美®在呼吸道组织、肺泡巨嗜细胞中高浓度、长时间的持续存在行选择性肺部手术病人使用希舒美®后肺内各部位的药物浓度希舒美®药代动力学希舒美®1～2g口服后有关组织穿透性的药物动力学数据提示，药物在女性生殖器组织中的浓度高于主要病原体如：沙眼衣原体、解脲脲原体、淋球菌和杜克雷嗜血杆菌的MIC90。组织浓度是血清浓度的10-100倍平均组织半衰期长达68小时，保证了临床治愈率希舒美®药代动力学KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871希舒美®与β-内酰胺类、传统大环内酯类和喹诺酮类不同，其体内分布容积更大，能从血清中迅速而广泛地进入细胞内室，在细胞、组织和血清房室之间形成一个动态平衡，并主要进入组织细胞内室，对于发挥其卓越的抗微生物活性具有重要意义希舒美®独特的房室模型,优化体内分布希舒美®药代动力学体内的流向模型希舒美®药代动力学血清吸收排泄血清组织间隙组织间隙吞噬小体溶酶体细胞内GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,N