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1抗菌药PK/PD研究与临床合理用药赵香兰中山大学药学院2007年9月2抗菌药细菌人体耐药性药效学感染抗感染（免疫）不良反应体内处置抗菌药、细菌、人体相关示意图3选择抗菌药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）药效学•临床效果•细菌清除•患者依从性•耐受性•耐药产生4抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因•依从性差•免疫功能下降•病灶•非感染（误诊）•基础疾病药物原因•不适当给药途径•给药剂量不当•选择药物不当•药物失活微生物相关的原因•病原确立错误•治疗中出现耐药•抗菌活性不足5抗菌药传统给药方案拟定的依据：给药量：以药效学（PharmacodynamicPD）（即药物体外细菌培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90值的2-10倍。）给药间隔时间*：以药动学（PharmacokineticPK）的半衰期（t1/2）拟定*早期仅以常规每天3次缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来确定。6PK/PD—药代条件下的药效PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICTMIC79•抗菌药物的PK/PD分类抗菌药分类PK/PK参数药物时间依赖型（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B10三种抗生素-绿脓杆菌11头孢唑啉-克雷伯氏菌●30min◆60min▲120min12抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义13PK/PD研究与给药方案的制定与优化优良方案：•最有效地清除细菌•最大程度地减少不良反应•避免细菌发生耐药性•方便用药14药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）参数药物高于MIC时间青、头孢、碳青烯、氨曲、大环、克林24hAUC/MIC氨基糖苷、氟喹酮、阿奇四环、万古、链阳峰值/MIC氨基糖苷、氟喹酮15（一）新药用药方案的拟定美国FDA要求新抗菌药物的报批时必须具有该药的PK/PD参数，其他国家亦有类似要求。16实例1：莫西沙星（拜复乐）Moxifloxacin的PK/PD参数与用药方案：莫西沙星的PK/PD参数给药方式静脉口服参数（中位数）AUC*Cmax/MICAUC*Cmax/MICMIC900.125mg/L31332.527923.6MIC900.25mg/L15616.214011.8MIC900.5mg/L788.1705.9用药方案：1.住院病人临床治愈期望值：AUC/MIC125，Cmax/MIC8~102.门诊病人要求参数值：AUC/MIC30~4017实例2：抗菌药缓（控）释制剂PK/PD参数的要求：头孢菌素类：头孢氨苄，头孢克洛：TMIC与等量原制剂一致氟喹诺酮类：环丙沙星，氧氟沙星：AUC，Cmax与等量原制剂一致18（二）合理用药方案的确定19第一大类：时间依赖杀菌作用（持续后效应------无或轻、中度）•-内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）、四环•在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和•杀菌范围主要依赖于接触时间•超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数20Β-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）抗生素用药规程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐药菌MIC90TMICMIC90TMICMIC90TMIC阿莫西林500mgtid0.03100158240头孢克洛500mgtid1.0052160640头孢克肟400mgtid0.205480320头孢丙烯500mgtid0.2582245826头孢呋辛500mgtid0.2564240824头孢曲松1g.od.im0.061000.510018021•氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药•体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数•24hAUC/MIC与疗效相关•对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.75~7.5hr）第二大类：氨基糖苷类22•氨基糖苷类耳肾毒性•肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围类的高浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。氨基糖苷类23•低浓度易诱导适应性耐药•高浓度不易选择耐药•高剂量少次数给药可避免耐药氨基糖苷类24•氨基糖苷类药物每日一次给药理论依据充分临床疗效不变或更好毒副反应少更具经济学价值氨基糖苷类25氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）抗菌药剂量规程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC环丙沙星500mgbid142.007.016.000.9加替沙星400mgo.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg)o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mgo.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mgo.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mgo.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mgo.d7.50.1262.54.001.9CS：环丙沙星敏感菌，MIC4ug/mlCR：环丙沙星耐药菌，MIC4ug/ml氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围30~55(Lacyetal.AntimicrobiolAgents&Chemotherapy)26MPC新概念现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（MutantPreventionConcentration；MPC）的新概念27MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC疗效佳，无突变MSW疗效可，易突变＜MIC无效，亦无突变Timepost-administration28MPC和突变选择窗药效学理论的延伸对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实29Thanks