抗甲状腺药物的副作用及其防治

抗甲状腺药物的副作用及其防治抗甲状腺药物的副作用粒细胞减少症、缺乏症药疹（过敏）肝脏损害（中毒性肝炎）药物性甲减其他：胎儿畸形、精神病、狼疮样综合征、味觉丧失等。概述ATD治疗中最严重的副反应易引起感染、败血症、休克，甚至甲亢危象而危及生命。近年来国内外学者对其发病的分子机制及其免疫治疗方面进行了广泛研究。抗甲状腺药物致粒细胞减少症、缺乏症白细胞减少症周围血WBC＜4×109/L粒细胞减少症粒细胞绝对计数＜1.5×109/L粒细胞缺乏症粒细胞绝对计数＜0.5～1.0×109/L粒细胞减少症、缺乏症甲亢合并粒细胞减少症的病因甲亢本身可以引起粒细胞减少与甲亢的自身免疫性发病机制有关。ATD致粒细胞减少ATD致骨髓抑制（剂量相关）过敏反应（粒缺，与剂量无关）粒细胞减少症、缺乏症ATD致粒细胞减少症的病因及发病机制遗传背景基础上ATD致骨髓抑制过敏反应（粒缺）导致粒细胞减少或缺乏粒细胞减少症、缺乏症ATD致粒细胞减少症的分子发病机制的研究日本学者Tamai：24例GD经MM治疗后外周血粒细胞计数在0.5×109/L68例GDMM治疗后未发生粒细胞减少525例健康志愿者方法：PCR序列特异性寡聚核苷酸探针法检测3组人群的HLAII型基因在DNA水平的多态性及等位基因频度。结果：发生粒细胞减少症的患者与其他两组人群相比存在明显的DRB1*08032阳性相关说明：HLADRB1*08032等位基因与MM导致的粒细胞减少的易感性明显相关提示在MM导致的粒细胞减少症发生过程中，自身免疫可能起一定作用粒细胞减少症、缺乏症甲亢合并粒细胞减少症的鉴别甲亢本身致粒细胞减少ATD应用史（-）或（+）骨髓增生活跃ATD致粒细胞减少ATD应用史（+）骨髓增生受到抑制粒细胞减少症、缺乏症出现粒细胞减少的时间可见于任何时期多报道为ATD应用2～8周或2～3个月也有报道个别病例最长：用药20个月之后最短：用药第2天只要应用ATD就应该定期检测WBC粒细胞减少症、缺乏症导致粒细胞减少的药物甲基硫氧嘧啶（MTU）＞他巴唑（MM）卡比马唑（CMZ）＞丙基硫氧嘧啶（PTU）粒细胞减少症、缺乏症粒细胞减少症及缺乏症的实验室检查外周血WBC骨髓穿刺细胞学活检血清G-CSFHLADRB1*08032等位基因粒细胞减少症、缺乏症日本学者Hara54例GD伴MM导致的粒细胞减少未经治疗的GDGD伴MM导致的粒细胞减少已治愈酶学检测血清粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)发现：GD伴MM导致的粒细胞减少者血清G-CSF水平显著升高。未经治疗的GD合并粒细胞减少者？粒细胞减少症、缺乏症甲亢合并粒细胞减少症及缺乏症的防治甲亢，用药前WBC3000～4000/mm3，N＞1500/mm3——最低有效剂量ATD治疗监测WBC，1次/w，反见WBC上升粒细胞减少症、缺乏症甲亢合并粒细胞减少症及缺乏症的防治甲亢，用药前WBC＜3000/mm3，N＜1500/mm3——骨髓穿刺细胞学检查增生活跃：最低有效剂量ATD治疗+普通升WBC治疗监测WBC，1次/w，WBC正常后改为常规治疗增生低下（是否合并其他血液病？）：升WBC治疗（其他血液病治疗），监测WBC，1次/w，WBC正常后，最低有效剂量ATD治疗粒细胞减少症、缺乏症ATD致粒细胞减少症及缺乏症的防治甲亢，用药后（ATD治疗中）监测WBC初治期每1～2W一次减药期每2～4W一次维持期每4～6W一次当有咽痛、发热时及时就诊，高度怀疑“粒缺”粒细胞减少症、缺乏症ATD致粒细胞减少症及缺乏症的防治甲亢，用药后（ATD治疗中）监测WBCWBC3000～4000/mm3，N＞1500/mm3——ATD减量治疗或换用其他ATD+普通升WBC治疗监测WBC，WBC不升，骨髓检查•增生活跃，继续治疗•增生低下，停ATD，加大升WBC治疗力度，WBC回升后换用其他ATD粒细胞减少症、缺乏症ATD致粒细胞减少症及缺乏症的防治甲亢，用药后（ATD治疗中）监测WBCWBC＜3000/mm3，N＜1500/mm3——停ATD，骨髓检查•增生活跃，普通升WBC治疗+PredWBC回升后，换用其他ATD（小剂量开始）继续治疗•增生低下，G-CSF皮下注射，WBC回升后，换用其他ATD（小剂量开始）或改为放射碘、手术治疗粒细胞减少症、缺乏症ATD致粒细胞减少症及缺乏症的防治甲亢，用药后（ATD治疗中）监测WBCN＜1000/mm3,甚至＜500/mm3，称为“粒缺”骨髓检查示粒系增生低下、极度低下常合并急性咽颊炎——停ATD，G-CSF皮下注射，广谱有效抗生素，成份输血，营养支持疗法，糖皮质激素等WBC回升后，换用其他ATD（小剂量开始）或放射碘、手术治疗粒细胞减少症、缺乏症ATD致粒细胞减少症、缺乏症的外源性G-CSF免疫治疗以往应用激素、输血、升白细胞药物（升白能）及对症支持治疗方法。目前国内外（国外自1989年起至1997年，国内2000年起）越来越广泛地应用外源性G-CSF进行免疫治疗，取得了较好的疗效。重组人粒细胞集落刺激因子（RecombinantHumanGranulocyteColony-StimulatingFactor，rhG-CSF）里亚金（Reagene）——粒细胞集落刺激因子里亚尔——粒-单细胞集落刺激因子粒细胞减少症、缺乏症外源性G-CSF免疫治疗具体方法：停用ATD后第2、4日接受300～575gG-CSF皮下注射（75g或150g/支）或75g[1.1～1.9g/kg，平均(1.50.2)g/kg]G-CSF皮下注射治疗。治疗效果：Balkin报道PTU及MM导致的粒细胞减少症治疗第2日外周血涂片粒细胞4.7～5.8×10/L，随后使用300gG-CSF追加1日，结果：G-CSF在停药后可大大缩减骨髓康复时间。粒细胞减少症、缺乏症Tajiri报道：28名轻度粒缺（粒细胞0.501～1×109/L）6名中度粒缺（粒细胞0.101～0.5×109/L）3名重度粒缺（粒细胞＜0.1×109/L)停用ATD后，在G-CSFiH后4h行白细胞和粒细胞计数。结果：25名轻度，4名中度粒细胞数恢复正常，并持续不降；3名轻度、2名中度、3名重度（全部）粒缺没有恢复。粒细胞数未恢复者G-CSFqd，iH，粒细胞数仍继续下降，2～11d慢慢恢复正常。提示：G-CSFiH后4h粒细胞计数是判定病人病情的较好指标。粒细胞减少症、缺乏症G-CSF作用机理Fukata：G-CSF可通过抑制粒细胞凋亡而增加WBC，在粒缺治疗中有广阔的应用前景。化学发光免疫分析，证实血浆G-CSF在粒细胞减少症出现后一直上升，而在粒缺恢复后又开始下降，说明：血浆中G-CSF与粒细胞数之间存在反向变化趋势，即粒细胞减少越严重，体内分泌G-CSF越多。在粒细胞减少发生之时血浆中G-CSF升高的水平与外源性皮下注射的量基本相同粒细胞减少症、缺乏症重症粒细胞减少症，因G-CSF反应性分泌增高，存在一个粒细胞自然恢复过程。所以，若内源性G-CSF分泌足量，则无必要注射外源性G-CSF。Tajiri等：G-CSF只在轻度到中度粒细胞减少的治疗中才有意义，对重度粒缺，内源性G-CSF有正常的增高反应时，人工合成的G-CSF应慎重应用。G-CSF的疗效与粒缺发病时自身血中G-CSF水平相关粒细胞减少症、缺乏症ATD致粒细胞减少症、缺乏症病例报告Balkin第1例，女性GD，47岁，PTU300mg/d，6周后粒缺。外周血涂片中未见粒细胞，骨髓活检示粒细胞系缺乏。第2例，女性GD，39岁，PTU1600mg/d，2周半后改用MM200mg/d，2d后发生粒缺。外周血涂片中未见粒细胞，骨髓活检显示粒细胞系的成熟止于髓细胞阶段。但这种大剂量疗法在国内临床尚未见报道，所以建议按标准剂量治疗。Kreze1例CMZ治疗3周诱发的粒细胞减少症，并发感染性休克，采用抗生素、考的松及rHG-CSF联合治疗，取得很好的疗效。粒细胞减少症、缺乏症ATD致粒细胞减少症、缺乏症病例报告我院“粒缺”4例第1例女性GD，26岁，MM治疗，合并急性化脓性咽颊炎、高热。外周血N-WBC300/mm3，骨髓示粒细胞系缺乏。吉粒芬（G-CSF）、碳酸锂、头孢他啶等治疗好转。PTU治疗甲亢。第2例女性GD，39岁，PTU发生粒缺。外周血N-WBC600/mm3，骨髓示粒缺。合并化脓性扁桃腺炎、高热。吉粒芬（G-CSF）、碳酸锂、舒普森等治疗好转。放射碘治疗治疗。粒细胞减少症、缺乏症ATD致粒细胞减少症、缺乏症病例报告我院“粒缺”4例第3例男性GD，35岁，MM治疗粒细胞减少，改PTU治疗甲亢复发，换用赛治6周后粒缺。外周血中性粒细胞500/mm3，骨髓示粒细胞系缺乏。合并化脓性扁桃腺炎、高热。里亚金（G-CSF）、碳酸锂、泰能等治疗好转。放射碘治疗甲亢。第4例女性GD，45岁，赛治20mg/d，5周后发生粒缺。外周血WBC1000→100/mm3,N-WBC为0，骨髓粒细胞系缺如（分叶0.1%，其余０）。并发手指外伤后感染、急性咽颊炎、阑尾炎、感染性休克，采用里亚尔、无机碘、美平等抗生素、考的松及成份输血等联合治疗治愈，但留有感染中毒性脑病后遗症。PTU治疗甲亢。粒细胞减少症、缺乏症抗甲状腺药物与肝损害概述ATD治疗中肝损害并不少见，诊断采用排除法，可分为显著肝损害和亚临床肝损害。前者若能尽早发现，及时停药，可避免致命后果。后者可不必停药，但需动态观察。ATD致肝损害的发生机制尚不清楚，主要与机体的异质性反应有关；免疫介导的肝细胞损伤或变态反应可能在其中起重要作用。ATD肝损害概述目前最常用的ATD（PTU和MM）均可致肝损害。ATD肝损害并不少见，可见于任何年龄段，以女性多见。尽管大部分肝损害程度较轻，但有时损害程度却十分严重，特别是出现黄疸时应引起足够重视。ATD肝损害现有资料尚不能确定ATD性肝损害的特异危险因素。Gürlek等：年龄、性别、甲亢类型等因素与PTU肝损害无明显相关，也不能证明用药前有肝功能异常者更易发生肝损害。发生肝损害的药物剂量范围很大，所以一般认为肝损害发生与药物剂量无关。发生机制ATD肝损害不同看法：较大剂量的PTU（＞400mg/d）更易造成肝损害。其他研究：治疗前T3与T4水平更高者易发生肝损害。可能甲亢较重的病人肝细胞相对缺氧更重从而肝细胞易于受损。以上不同研究结果可能与ATD性肝损害诊断标准差异、研究中监测肝功能的间隔时间长短不同等有关，故ATD致肝损害的确切机制尚不清。发生机制ATD肝损害•机体的异质性反应•药物中毒学说目前主要认为与机体的异质性反应有关，即：免疫介导的肝细胞损伤或变态反应可能在其中起重要作用。发生机制ATD肝损害机体的异质性反应的证据•药物诱导的淋巴细胞转化试验，可确定机体对特定药物的过敏反应。在病人的淋巴细胞体外培养中加入药物（如PTUorMM），观察向淋巴母细胞的转化。多数报道称ATD性肝损害者淋巴细胞转化试验阳性，但也有阴性结果。阴性结果可能是由于试验未在肝损害急性期进行，或肝损害非免疫损伤所致。发生机制ATD肝损害2药物重新使用时可在较小的剂量及较短的时间内发生肝损害。3合并全身过敏反应。4病理：肝小叶内单核细胞（主要为L-cell）炎性浸润。5肝损害与药物剂量无关。发生机制ATD肝损害药物中毒学说PTU在体内形成的活性代谢产物具有肝细胞毒性，引起肝小叶中心坏死。1动物实验：PTU抑制鼠肝细胞色素P-450的生成，可能形成PTU活性代谢产物与内质网的大分子相互作用，引起肝细胞坏死。2肝损害的发生与药物剂量相关的研究也支持中毒的观点3目前尚未确定PTU或MM的直接肝毒性的代谢产物，推测亚临床肝损害与显著肝损害的发生机制可能不同，也可能上述两种机制在同一病人中共同发挥作用。发生机制ATD肝损害分子水平发生机制的研究Edgar等：通过依赖过氧化酶增殖活化受体途径，力平之（非诺贝特）改变转氨酶基因的表达，使酶mRNA和转氨酶水平升高，即在基因转录水平上致转氨酶升高，而非肝细胞受损。如果ATD存在类似机制，那么在亚临床肝损害中可能