醋酸甲羟孕酮 [典][基]

※醋酸甲羟孕酮[典][基]CH3OCH3CH3OOCOCH3CH3H34617甲基酮为作用较强的孕激素，无雌激素活性，口服和注射均有效。临床用于先兆流产或习惯性流产、子宫内膜异位等的治疗，大剂量可用其长效避孕针。※醋酸甲地孕酮[典][基]CH3OCH3CH3OOCOCH3CH3H346717甲基酮乙酰氧基增加双键6－甲基孕甾Δ6-6-甲基衍生物，为高效孕激素，且无雌激素和雄激素活性。与雌激素配伍用作口服避孕药。炔诺酮norethisterone米非司酮mifepristone•1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（mifepristone）作为抗早孕药物•促进了抗孕激素及抗皮质激素药的的发展•甾体药物研究历史上的一个里程碑mifepristone临床应用•独特的药代动力学性质•有较长的消除半衰期平均为18hr•血药峰值与剂量无明显关系•Mifepristone研制成功使药物替代手术终止妊娠成为现实。•妊娠早期使用可诱发流产（＜49天）•抗早孕时与前列腺素类药合用–如口服200mg后再口服１mg–对早孕妇女可获得90%~95%的完全流产率•服用本品一周内，避免服用阿司匹林和其他非甾体抗炎药※左炔诺孕酮[典][基]OOHCH3HCCH341718乙基乙炔基19－去甲基孕甾为消旋炔诺孕酮的左旋体，由于C13位乙基受到17位羟基的阻碍不能旋转而产生新的光学活性，口服吸收完全，生物利用度高，孕激素活性强，也有抗雌激素、雄激素及同化激素作用。18位增加一个甲基的衍生物summary•雌激素及抗雌激素—雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚、他莫昔芬•雄激素和蛋白同化激素—苯丙酸诺龙•孕激素及抗孕激素—炔诺酮和米非司酮第三十四章胰岛素及口服降糖药P536第一节降血糖药物hypoglycemicdrugs降血糖药物一、胰岛素及其类似物三、胰岛素增敏剂二、胰岛素分泌促进剂四、α-葡萄糖苷酶抑制剂五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂糖尿病胰岛素依赖型（Ⅰ型）—胰岛素及其类似物非胰岛素依赖型（Ⅱ型）胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂•糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖及尿糖。一、胰岛素及其类似物1.胰岛素•是胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗Ⅰ型糖尿病的有效药物。人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。分成两个肽链：A链含21个氨基酸B链含30个氨基酸。药理作用临床用途理化性质白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10μm以下与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶有典型的蛋白质性质加速葡萄糖的酵解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。促进脂肪合成并抑制其分解。用于胰岛细胞受损的Ⅰ型糖尿病患者皮下注射胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、中、长效三类。2．胰岛素类似物•现开发的多数胰岛素类似物均是在B链C末端28位氨基酸上置换或增加氨基酸残基，所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或长效。•主要的胰岛素类似物包括：•赖脯胰岛素（insulinlispro）：是将人胰岛素B28位上的脯氨酸与B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物。•门冬胰岛素（insulinaspart）：将胰岛素B28位的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰岛素。•甘精胰岛素（insulinglargine）：将人胰岛素的A21位天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。•地特胰岛素（insulindetemir）：是将胰岛素B29位赖氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。二、胰岛素分泌促进剂(PromotertoInsulinSecretion)•胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂磺酰脲类降糖药非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈第一代：甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲1．磺酰脲类•（1）发展史：1955年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（carbutamide）具有更强的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，后被停用。70年代研制出第二代磺酰脲类口服降糖药，如格列本脲（glibenclamide）、格列齐特（gliclazide）、格列吡嗪（glipizide）等，降糖作用较第一代更强、副作用更小，口服吸收更快。第一代磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲（tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）、乙酸己脲（acetohexamide）等。80年代出现了第三代口服降糖药，如格列美脲（glimepiride）等，特别适用于对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。（2）构效关系•取代基的碳原子数在3~6时，则具有显著的降血糖活性；但当碳原子数超过12时，活性消失。•磺酰基芳环上取代基R，通常在对位。R为简单的取代基时，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。该取代基能影响药物的作用持续时间。•脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基（R1）应具有一定的体积和亲脂性。•磺酰脲类药物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。因此，该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点，如果同服，可能会使游离药物浓度水平上升。在临床联合用药时，应注意这种药物间的相互作用。（3）作用机制•该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进insulin的分泌。•磺酰脲类化合物与胰腺β细胞上的受体结合后，会阻断ATP敏感的钾通道；钾通道的阻断会使电压敏感的钙通道开放，而出现钙离子内流；钙离子的流入会导致β细胞分泌insulin。•药物与受体结合的亲和力与降血糖作用直接相关。不同磺酰脲类化合物介导的insulin分泌模式都是相似的，但与葡萄糖介导的insulin分泌并不相同。甲苯磺丁脲tolbutamide•化学名:1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲素•（1-butyl-3-（p-tolylsulfonyl）urea）tolbutamide为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，含有磺酰脲结构，具有酸性，在酸性溶液中受热易水解，代谢为羧基或羟基衍生物失去活性，很少有急性毒性作用，但肝肾功能不良者忌用•化学名:N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺•（5-chloro-N-[2-[4-[[[（cyclohexylamino）carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide）。又名优降糖、氯磺环己脲。为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，代谢主要方式是脂环羟基化，代谢为反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲仍然具有活性，肾功能不良者可能会导致低血糖，尤其老年患者要慎用格列本脲glibenclamide格列美脲CH3NSONHONHONHOOCH3CH3为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，可与胰岛素同时使用，具有较强节省胰岛素作用，一定程度上可以克服胰岛细胞继发性衰竭。苯磺酰胺基双脲基团P538吡咯酮环格列齐特NNHSONHOOCH3为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，治疗轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病。病人胰岛B细胞须有一定分泌胰岛素功能。苯磺酰胺基脲P538氮杂双环格列吡嗪NNSONHONHONHOCH3为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，对胰岛α、β细胞都有作用。降低餐后高血糖作用明显苯磺酰胺基脲吡嗪环2．非磺酰脲类•这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同，但有相似的作用机制，亦可刺激insulin的分泌。•与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺β细胞上另有其结合位点。此类药物主要有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。瑞格列奈（repaglinide）repaglinide是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子结构中含有一手性碳原子，其活性有立体选择性，（S）-（+）-异构体是（R）-（－）-异构体活性的100倍，临床用其（S）-（+）-异构体。被称为“膳食葡萄糖调节剂”。临床上主要用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病。为非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物，口服性降糖药，结构中有一个手性碳原子，S(+)构型是R(-)活性的100倍，药用S(+)，药效构象为U型构象。适用于糖尿病肾病患者。