抗癫痫药及抗精神病药

抗癫痫药抗精神病药抗抑郁药中枢兴奋药癫痫是一类慢性，反复性，突然发作性大脑机能失调。发作时多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高、产生阵发性异常高频放电，并向周围组织扩散而出现大脑功能短暂失调。表现：突然发作，短暂运动、感觉和精神异常，并伴有异常脑电图。使患者身心、正常活动受到损害，且发作时易导致意外事故。抗癫痫药物Antiepileptics可抑制大脑神经的兴奋性、用以防止和控制癫痫的发作也称为抗惊厥药anticonvulsants癫痫抗癫痫药Antiepileptics酰脲类（巴比妥类苯巴比妥；乙内酰胺类苯妥英钠）苯二氮卓类地西泮三环类（二苯并氮卓）卡马西平、奥卡西平脂肪酸类（GABA类似物）丙戊酸钠、加巴喷丁5格鲁米特导眠能巴比妥类似物甲乙哌酮HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类噁唑酮类丁二酰亚胺类扑米酮R1=-C2H5R2=-C6H5苯妥因R1=-C6H5R2=-C6H5R3=-H三甲双酮R1=-CH3R2=-CH3R3=-CH3苯琥胺R1=-HR2=-C6H5R3=-CH3由巴比妥衍生得到的抗癫痫药-环内酰胺衍生物苯妥英钠PhenytoinSodium大伦丁钠（DilantinSodium）NHNOONa155，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedioneSodiumNHNOO15H苯妥英吸湿性和酸性钠盐具有吸湿性空气中易吸收CO2，析出苯妥英–钠盐水溶液呈碱性–苯妥英的pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)NHNOONaNHNOOCO2+NaCO39水解性水解（环状酰脲结构）–与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。NHNHOOHNOOHONH2NH2OOH+NH3NaOH体内代谢主要被肝微粒体酶代谢具有“饱和代谢动力学”的特点–如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应约20%以原形由尿排出NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物临床应用：苯妥英可用于复杂部分或全身强直性-阵挛性发作和癫痫的持续状态的起始和附属治疗。主要用于癫痫大发作，不能单独用于癫痫小发作，用于三叉神经痛和洋地黄引起的心律不齐。抗癫痫作用可能与其稳定细胞膜的作用有关，近年来证明能增加大脑中抑制神经递质4-羟色胺和GABA（γ-氨基丁酸）的作用。HNOOH2NOHNHNOONaNaOH(NH2)2CONaOH,C2H5OH104~108.CO2OOHOONaCNpH7~8HNO3105.C,8h-OOHNONH2NHNOONa13抗癫痫药Antiepileptics酰脲类（巴比妥类苯巴比妥；乙内酰胺类苯妥英钠）苯二氮卓类地西泮三环类（二苯并氮卓）卡马西平、奥卡西平脂肪酸类（GABA类似物）丙戊酸钠、加巴喷丁卡马西平Carbamazepine酰胺咪嗪5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺5H-Dibenz[b，f]azepine-5-carboxamideNONH25bf二苯并氮杂卓结构三环系统大的共轭体系体内代谢NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物OH肝脏作用从胃肠道吸收–由于水溶性差，故吸收较慢且不规则–由于肝酶代谢系统的诱导，达稳态血药浓度需1月时间用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作作用机理和特征与苯妥英钠相似类似药物10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine的耐受性更好代谢方式发生变化NONH2NONH2O卡马西平Carbamazepine奥卡西平Oxcarbozepine19NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3卡马西平的制备抗癫痫药Antiepileptics酰脲类（巴比妥类苯巴比妥；乙内酰胺类苯妥英钠）苯二氮卓类地西泮三环类（二苯并氮卓）卡马西平、奥卡西平脂肪酸类（GABA类似物）丙戊酸钠、加巴喷丁丙戊酸钠SodiumValproate2-丙基缬草酸钠2-丙基戊酸钠脂肪酸类ONaOH2NOHOGABA（γ-氨基丁酸）可增加GABA的合成，同时减少GABA的降解，使脑内GABA浓度升高，增强GABA能神经元的突触传递功能，使神经元的兴奋性降低而抑制癫痫NOSNH2OOZonisamide唑尼沙胺NOONH2CH3Levetiracetam左乙拉西坦COOHH2NGabapentin加巴喷丁NNH2OHFClOHalogabide卤加比NSH3CCOOHSCH3Tiagabine噻加宾NNNClClNH2H2NLamotrigine拉莫三嗪23Anticonvulsants“CommonDenominator”抗癫痫药抗精神病药抗抑郁药中枢兴奋药抗精神病药的化学结构分类吩噻嗪类噻吨类（硫杂蒽类）丁酰苯类苯二氮卓类其它类NSClN.HClOFNOHClSNClNNNNHCl作用靶点目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺DA过多有关。HOHONH2抗精神病药能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。Dopamine27氯丙嗪的发现在研究抗组织胺药异丙嗪过程中，发现还具有镇静作用，并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间NSClN256110.HClNSClN256110.HCl•研究构效关系时，发现Chlorpromazine，具有很强的抗精神失常作用，开辟了精神病的化学治疗的新领域盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride.HClNSClN2510NHSN美喹他嗪Mequitazine异丙嗪PromethazineSNNHHNNNH24513N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothazine-10-propanamine冬眠灵异丙嗪HOHONH2组胺Dopamine两个苯环和一个含硫氮噻嗪杂环的三环体系母环吩噻嗪的基本结构–三环结构–为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环不在同一平面–二个苯环沿N-S轴折叠形成平面弯曲角NSRaNSClNNSClNChlorpromazineANDdopamine卡马西平CarbamazepineNONH25bf二苯并氮杂卓结构大的共轭体系与卡马西平比较结构有一定的相似性.HClNSClN2510三环系统还原性有苯并噻嗪母环，易被氧化NSRHOONSRO注射液在日光作用下变质，pH值下降部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应33日光hvH2ONSHOR+2HClNSR+过敏反应H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+2H+H2OCl蛋白质-e+e2+NSClRhv光化毒反应代谢过程肝微粒体氧化，途径较多产物复杂NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2硫原子氧化苯核羟化去N-甲基侧链的氧化临床应用多方面的药理作用blockingDA2、α、M、5HT2、H1receptors安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等NSClN.HCl氯丙嗪的合成路线ClNH2ClOOHClNHOOHClNHClNHSNSClNNSClN.HClCu150.C,pH5~6Fe200.CS,I2170.CHCl+NClNaOH,Ullmann2510NSNONSCl2510NNOHNSCF32510NNOHNSCF32510NNNSSNOO2510NNOHNSSO2510N美索达嗪哌泊塞嗪三氟拉嗪奋乃静氟奋乃静乙酰丙嗪Chlorpromazine类的构效关系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。氯普噻吨Chlorprothixene泰尔登SNClNSNCl双键存在顺式（α）和反式（β）抗精神病作用顺式比反式强7倍生物等排体氟哌啶醇Haloperidol丁酰苯类OFNOHCl哌替啶Pethidine与DA2、5-HT2receptors具有相当高的亲和力强效安定主要代谢途径：N-去烷基羰基还原氯氮平Clozapine氯扎平二苯二氮卓类抗精神病药NNNNHCl降低了椎体外系的副作用长期使用不产生迟发性运动障碍新一代抗精神病药的代表NNNNHsCl奥氮平非经典的抗精神病药NNNNONOF利培酮Risperdal苯异噁唑类D2受体拮抗剂和5-HT2受体拮抗剂sertindole5-HT2受体拮抗剂抗癫痫药抗精神病药抗抑郁药中枢兴奋药抑郁症疾病情感性精神障碍常有自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状疾病的原因可能与脑内神经活动相关的神经递质减少关联–多巴胺（DA）–去甲肾上腺素（NE）–5-羟色胺（5-HT）NH2HOHOOHNHONH2HHOHONH2抗抑郁药去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI三环类抗抑郁药）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）儿茶酚胺氧甲基转移酶抑制剂（COMTIs）去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）盐酸丙咪嗪ImipramineHydrochlorideNNHClNSClN.HCl盐酸氯丙嗪选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）氟西汀Fluoxetine百忧解OHNFFFHCl*NHONH2H舍曲林Sertraline西酞普兰CitalopramHNClClONFNC5-羟色胺和去甲肾上腺素抑制剂抑制5-HT和NA的重摄取双重作用NCH3CH3OCH3HO文拉法辛venlafaxine单胺氧化酶抑制剂MAOIs苯乙肼司来吉兰SelegilineSelectiveMAO-Binhibitors吗氯贝胺MeclobemideSelectiveMAO-AinhibitorsCOMT和MAO儿茶酚胺氧甲基转移酶抑制剂（COMTIs）托卡朋Tolcapone恩他卡朋EntacaponeCOMT和MAO抗癫痫药抗精神病药抗抑郁药中枢兴奋药兴奋大脑皮层的药物(精神兴奋药)•咖啡因、哌醋甲酯等兴奋延髓呼吸中枢•尼可刹米、洛贝林等促进大脑功能恢复的药物•吡拉西坦、甲氯芬酯等苯丙胺类中枢兴奋药•甲基苯丙胺等中枢兴奋药兴奋大脑皮层的药物(精神兴奋药)NNNNOO.H2O137咖啡因Caffeine三甲基黄嘌呤生物碱抑制磷酸二酯酶的活性，减少cAMP的分解加强大脑皮层的兴奋过程用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等还具较弱的兴奋心脏和利尿作用NNNNOOH柯柯豆碱NNNNOOH茶碱兴奋延髓呼吸中枢尼可刹米NikethamideN，N-二乙基烟酰胺无色或淡黄色油状液体选择性兴奋延髓呼吸中枢，提高CO2敏感性，呼吸加深加快用于中枢性呼吸及循环衰竭、麻醉药、其他中枢抑制药的中毒急救促进大脑功能恢复的药物NH2NOO吡拉西坦Piracetamγ-内酰胺，脑功能改善药通过对谷氨酸受体通道的调节，能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力苯丙胺类中枢兴奋药HNH甲基苯丙胺冰毒直接的多巴胺能和去甲肾上腺素能激动剂，提高这些神经递质的突触浓度，中枢兴奋作用“苯丙胺精神病”，类似急性妄想精神病症状，厌食、体温升高、脱水、成瘾抑制5-羟色胺的分泌，可导致抑郁症HNOOHHNH2OH苯丙醇胺