抗癫痫药物血药浓度监测及其临床疗效关系

1抗癫痫药物血药浓度监测及其临床疗效关系梁健健（广州市第一人民医院药剂科，广州510180）摘要：目的：分析抗癫药物(AEDs)临床疗效与血药浓度之间的关系,为临床个体化合理用药提供依据。方法：采用回顾性调查方法，对广州市第一人民医院2005年～2006年运用荧光偏振免疫法测定的376例/次应用抗癫痫药患者的血药浓度结果及其临床疗效进行分析、评价。结果：抗癫痫药物应用的总有效率仅为65.9％，中毒患者达9.6％，联合用药的患者中,血药浓度高于或低于正常治疗浓度的患者总数达77.8％。结论在应用抗癫痫药时,不仅应注意血药浓度监测,还应尽量避免多种药物联合应用,并结合其他因素调整用药方案以达到安全、有效、合理应用本类药物。关键词：抗癫痫药；血药浓度监测；疗效；分析癫痫是由多种原因引起的慢性脑部疾患，以大脑神经元过度放电所致的反复发作为特征，是神经系统的多发病和常见疾病。在我国，癫痫的患病率为0.5％～1.0％[1]。在癫痫(EP)发作的治疗中，抗EP药有特殊的作用，常用的抗癫痫药有丙戊酸(Alproataacid,VPA)、卡马西平(Carbamazepine,CBZ)、苯妥英钠（Phenobabital,PB）和苯巴比妥(phenobarbita,PB),作为控制癫痫发作的抗癫痫药作用机理目前尚未阐明，它们的药代动力学存在明显的个体差异,且药物本身治疗窗较窄使得不同患者对剂量需求不同，从而出现剂量不足或因剂量过大时中毒的表现,这为医师临床制订给药方案带来一定困难[2]。随着神经学和临床药理学的进展以及抗EP药物治疗监测技术的应用,使EP发作的控制率由60年代的50%提高到80年代的80%以上[3],因此通过血药浓度监测达到剂量个体化就十分必要。运用回顾性调查的方法，对广州市第一人民医院2005年1月～2006年12月监测的376例/次应用抗癫痫药患者的血药浓度数据以及患者的一般情况、合并用药情况等详细记录，并进行统计分析，旨在发现临床抗癫痫药存在的问题，指出治疗药物监测及其临床疗效的关系以进一步指导临床合理用药，减少药源性疾病的发生，保证患者用药安全、合理、经济，从而提高患者生活质量。1资料和方法1.1临床资料广州市第一人民医院2007年1月～2008年12月在门诊及住院部被确诊为癫痫并使用上述4种AED的患者共376例次，其中男女比例为209：167，年龄段由206日～89岁,其中0～14岁93例，15～40岁69例、45～65岁271例、66～100岁143例。1.2诊断标准按照国际抗癫痫联盟1993年及2001年制定的癫痫和癫痫综合征诊断和分类标准[4,5]。1.3疗效评定标准完全控制:临床无发作;显效:发作次数减少≥75%;有效:发作次数减少50%～75%;无效:发作次数减少50%,或发作较服药前更频繁[6]。1.4仪器与方法TDX荧光偏振免疫分析仪及4种药物的试剂盒、标准及质控均为美国雅培公司生产,并按仪器操作说明进行。取服药患者已达稳态浓度的血清测其谷浓度。1.5统计学处理采用MicrosoftOfficeExcel2003版进行数据处理2结果2.1应用4种AED的使用频率及血药浓度监测结果2005年1月～2006年12月，广州市第一人民医院共监测应用丙戊酸、卡马西平、苯妥英钠或苯巴比妥患者血药浓度376例/次，其中门诊为168例/次，住院为208例/次，其它详细情况如下表1。表1血药浓度监测结果Tab1Monitoringresultsofblooddrugconcentrations_______________________________________________________________________________药物治疗窗小于正常治疗范围在正常治疗范围大于正常治疗范围合计μg/ml例/次百分比%例/次百分比%例/次百分比%例/次百分比%丙戊酸50～1009348.29649.742.119351.3卡马西平4～122718.511578.842.714638.8苯妥英钠10～202363.9616.7719.4369.6苯巴比妥10～401100————10.3合计14438.321757.7154.03761002.2联合用药患者血药浓度监测结果在376例/次血药浓度监测中,联合用药有30人,63例/次(16.8％),且主要是丙戊酸与其它3种抗癫痫药的联合应用,血药浓度高于或低于正常治疗浓度的患者总数达77.8％，具体监测结果见表2。3表2联合用药患者血药浓度监测结果Tab2MonitoringresultsofCssinpatientsreceivingcombineduseofdrugs________________________________________________________________________________联合用药情况例/次各药出现频次低于治疗范围在治疗范围内高于治疗范围四种药物联用0丙戊酸卡马西平苯妥英钠苯巴比妥三种药物联用3丙戊酸3次3卡马西平3次3苯妥英钠3次3苯巴比妥二种药物联用27丙戊酸24次2031卡马西平17次611苯妥英钠12次93苯巴比妥1次1合计药物次数6371.4%22.2%6.4%2.3.血药浓度与临床疗效的关系跟踪208例次住院病人的用药情况、血药浓度及临床疗效。在有效的血药浓度范围内的患者有126例次，109例次有效，即癫痫的控制率86.5％。而抗癫痫药物应用的总有效率仅为65.9％，中毒患者达9.6％，详细如下表3所示:表3血药浓度与临床疗效的关系_______________________________________________________________________________药物血药浓度总例/次无效有效中毒μg/ml例/次百分比%例/次百分比%例/次百分比%丙戊酸50432967.41432.6——50～1005423.74888.947.41001————1100卡马西平4161382.2317.8——4～127034.35984.3811.4127——457.1342.94苯妥英钠1012433.3758.318.310～202——2100——203————3100合计2085124.513765.9209.63讨论我们所监测的应用抗癫痫药患者中,男性多于女性；患者分布于各年龄段，主要分布于中青少年和老年人；所患疾病既有原发性癫痫,也有其他疾病诱发的继发性癫痫。(1)从表1可见，抗癫痫药物使用的监测人次所占的百分比依次为：VPA51.3％、CBZ38.8％、PHT9.6％、PB0.3％。PB监测人次所占的比例最少，由于PB为长效巴比妥类，对癫痫大发作与局限性发作及癫痫持续状态有良效，对癫痫小发作疗效差，而对精神运动性发作则往往无效，且单用本药治疗时还能使发作加重[7]。其次为PHT，监测人次仅占9.6％，这是由于PHT呈非线性代谢动力学过程，剂量和血药浓度较难控制，长期服用易引起牙龈增生。目前PB、PHT已逐步被VPA、CBZ代替。VPA监测人次最多占51.3％，或许因为VPA现有剂型较多，如糖浆剂、片剂、缓释剂，适应不同年龄的患者；而且VPA不仅有抗癫痫能力,还有抗惊厥的能力，故临床应用较多。此表还可看出，即使按照常规剂量服用抗癫痫药，所监测到的血药浓度在正常范围的也只有217例次，占监测总数的57.7％。这主要是由于抗癫痫药在体内代谢的个体差异较大所致。据文献报道[8]，AED的代谢主要是通过肝脏的P450酶完成的。P450酶是具有多态性的酶系,其酶的活性是由基因表型所决定,基因突变可引起酶的活性和数量的突变,从而引起代谢的显著差异因此,应根据临床症状和血药浓度对患者进行个体化给药,以提高药物疗效。(2)本次调查中,采用联合用药方案进行治疗的患者63例/次，而偏离正常治疗浓度范围就占了77.8％,。由于PB、PHT、CBZ都是酶诱导剂,可使体内代谢酶对药物的代谢加快,引起VPA的药物浓度降低。而VPA为肝药酶抑制剂,使合用药物肝脏代谢减弱,t1/2延长,AUC,Cmax升高,清除率下降,血药浓度升高。其中CBZ与VPA联用时,CBZ通过酶诱导作用加速VPA的代谢,使VPA的t1/2缩短、分布容积增加,血药浓度降低。而VPA对CBZ的血药浓度无显著影响，原因可能为CBZ的自身诱导作用与VPA的酶抑作用相抵消。对此，尚未明确。药物联用的缺点是药物剂量及血药浓度不易控制，药物的不良反应可能增加，甚至导致癫痫发作加重，造成治疗上的混乱，故一般情况下,应尽量避免多种抗癫痫药联合应用。对于无法控制的顽固性癫痫,应在监测血药浓度的基础上,5加用另一种抗癫痫药或逐步换药,但要密切注意患者病情及血药浓度的变化,以保证患者不出现中毒反应,血药浓度不偏离有效浓度范围。总之,抗EP药物之间相互作用较为复杂,药物联用对其抗EP疗效有一定影响,应监测血药浓度,调整用药。(3)以208例次住院病人血药浓度分析，跟踪用药情况及临床疗效，发现患者口服剂量相同，而血药浓度相差较大，说明抗癫痫药的个体药代动力学参数受诸多因素影响。在有效的血药浓度范围内的患者有126例次，109例次有效，即癫痫的控制率86.5％，而抗癫痫药物应用的总有效率仅为65.9％，中毒患者达9.6％，表现为不良反应也增多，包括肝转氨酶增高及神经系统症状等，减量后逐渐消失。因此认为,癫痫治疗过程中,只要能维持有效的血药浓度,其疗效是可观的。监测结果还表明，在此血药浓度范围内，对癫痫的控制率丙戊酸达到88.9％,与偏离有效浓度组比较存在显著差异；卡马西平84.3％；苯妥英钠为100.0％；住院病人中没有使用苯巴比妥的患者。笔者认为出现此数据与理论不太相符，可能因素为病例数太少，不足以说明问题。(4)血药浓度是医师用来调整抗癫痫药物剂量,提高疗效的重要依据[9]。本文对4种药物的血药浓度结果分析，主要是以目前临床推荐的有效浓度范围为基准，有效浓度范围是一个统计学结论，建立在大量的临床观察的基础上[10]。但对少部分患者而言，由于个体差异，病情轻重不同，有效浓度不在该范围内。如DPH的有效血药浓度范围为10～20μg/ml，而低于血药浓度12例患者中，就有7例(58.3％)达到了满意的治疗效果。因此该范围只能作为参考指标，切不可一概而论。总之，临床应用抗癫痛药物应全面分析患者的用药方案、重要的实验室数据，如肝肾功能指标、生化常规等，结合血药浓度监测结果和临床疗效随时调整剂量，真正做到个体化给药。参考文献[1]栗秀初,孔繁之.现代神经内科急症学[M].北京:人民军医出版社,1999:114·[2]唐荣福,于星.抗癫痫药物常用剂量与血药浓度分析[J].中国医院药学杂志,2004,24(3):167·[3]李家泰主编.临床药理学[M].第二版.北京:人民卫生出版社.1998.12236[4]CommissiononEpidemiologyandPrognosis,InternationalLeagueAgainstEpilepsy.Guidelinesforepidemiologicstudiesonepilepsy[J].Epilepsia,1993,34(4):592-596.[5]EngelJJr.InternationalLeagueAgainstEpilepsy(ILAE)[J].Epilepsia,2001,42(6):796-803.[6]高丽.儿童癫的诊断和治疗[J].实用儿科临床杂志,2005,20(10):1019-1021.[7]陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].北京:人民卫生出版社,2003.222.210.[8]季闽春,王永铭·细胞色素P4502D6的多态性研究[J]·中国临床药理学杂志,2000,16(3):[9]陈玫芬,郑璇,陈敦诚·4种抗癫痫类药血药浓度监测138例分析[J]·海峡药学,2000,12(1):57·[10]曾志刚.244例抗癫痛药血药浓度监测结果分析[J].中国药师，200