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把握创新制剂推动我国药业发展新机遇檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶殞殞殞殞梅兴国 梅兴国，博士，教授，博士生导师。现任军事医学科学院药剂学教研室主任、毒物药物研究所药剂学研究室主任。主要从事创新制剂研究：微载体药物递送系统；口服缓控释制剂、经皮与黏膜给药制剂；前药设计及靶向修饰；生物技术药物、生化工程研究。出版著作６部，发表论文３２０余篇，申请和授权专利５０余项。主持和参加国家重点攻关项目、８６３项目多项。曾获国家重大科技成果奖及北京市科技进步奖。 ［摘要］ 药物研发进入制剂创新时代，新型药物递送系统（ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ，ＤＤＳ）已成为新药研发热点。我国医药产业的持续、健康发展需要新分子实体（ＮＭＥ）与新制剂产品两个支柱共同支撑。基于目前我国医药产业的发展现状，ＮＭＥ研发适宜作为我国医药产业发展的长远战略，而现阶段发展策略则应以ＤＤＳ创新作为领头军。ＤＤＳ能够更迅速地形成战斗力、产业规模和竞争优势，在短期内成为医药产业发展的催化剂和推动力。我国医药企业需要重视并把握创新制剂所带来的新机遇。［关键词］ 新型药物递送系统；创新制剂；药物研发［中图分类号］ Ｒ９１３；Ｒ９４４ ［文献标识码］ Ａ ［文章编号］ １６７４０４４０（２０１０）０２００８９０３ＴａｋｉｎｇｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｎｅｗｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｔｏａｃｃｅｌｅｒａｔｅｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＣｈｉｎｅｓｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉｎｄｕｓｔｒｙＭＥＩＸｉｎｇｇｕｏ（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，ＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００８５０，Ｃｈｉｎａ） ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｎｅｗｄｒｕｇｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｈａｓｅｎｔｅｒｅｄａｎｅｗｅｒａｏｆｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，ａｎｄｎｅｗｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ（ＤＤＳ）ｈａｓｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｈｏｔｓｐｏｔ．Ｃｈｉｎｅｓｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｉｎｄｕｓｔｒｙｓｈｏｕｌｄｍａｋｅｎｅｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｅｎｔｉｔｉｅｓ（ＮＭＥ）ａｎｄｎｅｗｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｐｒｏｄｕｃｔｓａｓｔｈｅｔｗｏｐｉｌｌａｒｓｏｆｓｕｐｐｏｒｔｔｏｅｎｓｕｒｅａｓｕｓｔａｉｎｅｄａｎｄｈｅａｌｔｈｙｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．ＢａｓｅｄｏｎｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｉｎｄｕｓｔｒｙ，ＮＭＥｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｓｍｏｒｅｓｕｉｔａｂｌｅｔｏｓｅｒｖｅａｓｌｏｎｇｔｅｒｍｓｔｒａｔｅｇｙｏｆｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｗｈｉｌｅｔｈｅｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｉｎＤＤＳｓｈｏｕｌｄｂｅａｄｏｐｔｅｄａｓａｐｈａｓｉｃｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｙ．ＤＤＳｃａｎｆｏｒｍｔｈｅｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｓｔｒｅｎｇｔｈ，ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｓｕｐｅｒｉｏｒｉｔｙａｎｄｓｃａｌｅｍｏｒｅｑｕｉｃｋｌｙａｎｄｗｉｌｌｂｅｃｏｍｅａｃａｔａｌｙｓｔａｎｄｄｒｉｖｉｎｇｆｏｒｃｅｉｎａｓｈｏｒｔｔｉｍｅｆｏｒｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｃｈｉｎｅｓｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅｓｎｅｅｄｔｏａｔｔａｃｈｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｔｏａｎｄｇｒａｓｐｔｈｅｎｅｗｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓｂｒｏｕｇｈｔｂｙｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｎｅｗｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ；ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ；ｄｒｕｇｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ基金项目：国家科技重大专项———综合性新药研究开发技术大平台资助项目（２００９ＺＸ０９３０１００２）作者单位：１００８５０北京，军事医学科学院毒物药物研究所六室（梅兴国），Ｅｍａｉｌ：ｎｅｗｄｄｓ＠１２６．ｃｏｍ 药物研发进入了制剂创新时代，药物递送系统（ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ，ＤＤＳ）已走在药物创新的最前沿，成为市场主导，推动着全球医药产业的发展。对已上市药品剂型进行革新，开发成服用方便、附加值较高的新型制剂，不失为新药开发的一种快速和有效手段，释药系统市场犹如一座金矿，正在掀起掘金热潮。１ 新型药物递送系统成为药剂研究热点ＤＤＳ是指通过特别的载体将药物有效地递送到目的部位，药物除了能以常规速率释放外，还可以实现定时、定位、定速和靶向释放。２０世纪９０年代以来，ＤＤＳ的研发进展迅速。新型ＤＤＳ的优势在于：（１）能够维持稳定有效的治疗作用，避免释药速率波动导致的血药浓度峰谷效应。例如，渗透泵型控释制剂具有零级释药特征，释药行为不受介质环境ｐＨ值、胃肠道蠕动和食物等因素的影响，且具有体内外释药相关性较好等特点，已成为国内外研究开发的热点［１］。（２）靶向药物递送载体如脂质体、微囊、微球、微乳、纳米囊、纳米球等，可将药物浓集于病灶部位实现靶向治疗。例如Ｃｅｌｓｉｏｎ公司委托本实验室开发的多柔比星热敏脂质体ＴｈｅｒｍｏＤｏｘＴＭ不仅疗效显著优于长循环多柔比星脂质体，药物治疗指数提高，而且毒副作用明显降低。该新制剂已在美国进入多中心Ⅲ期临床试验，并获得中国临床试验批文。（３）时辰药理学研究表明，对于有节律性变化的疾病，可依据生物节律调整·９８·国际药学研究杂志 ２０１０年４月 第３７卷第２期 ＪＩｎｔＰｈａｒｍＲｅｓ，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．２，Ａｐｒｉｌ，２０１０给药剂量和频率，达到更好的治疗效果。（４）可改善生物技术药物给药途径。生物技术药物具有性质不稳定、对酶敏感、不易穿透胃肠黏膜等缺点，故目前仍主要是注射给药。而非注射给药途径，如经口鼻黏膜、口服、经直肠、透皮和肺部给药等，不仅有利于改善药物的疗效和患者的依从性，也有利于开拓此类药物的新用途和新市场［２］。随着ＤＤＳ的发展，药物在体内可实现定时、定向与定位递送。靶向药物载体可运载药物通过一系列的人体天然屏障，以安全的治疗浓度到达靶区，选择性地作用于病灶，避免不良反应发生，就如同给药物装上了“眼睛”，实现精确“打击”。ＤＤＳ是现代科学技术在药剂学中应用与发展的结果，其研发与应用已成为推动全球医药产业发展的原动力，成为发展最快的领域之一。２ 新型药物递送系统以实现精确化“打击”而确立了市场地位药物战胜病魔首先要到达病灶部位，传统制剂只能将药物非选择地分布到全身，且不能维持稳定有效的治疗浓度，因此往往用药剂量高，副作用大，疗效却较差。而新型ＤＤＳ则能使药物直达病灶部位，如同现代武器投递系统具备远程、快速、精确、智能化的特点一样，实现定时、定位、定速、靶向给药。美国医药研发机构统计表明，目前开发一个全新化学药平均需要耗资５亿～１０亿美元，历时１０～１２年，而开发一个创新制剂只需０５亿美元，平均只要３～４年［３］。发现更好的安全、有效的新化学实体新药已是非常困难，不仅成本高、周期长，且成功率小、风险大［４］。世界大型制药公司纷纷将注意力转向对已有产品的新剂型开发上，这不仅是因为创新制剂的研发优势明显，更重要的是，很多已有的化学药、生物药由于溶解度低、稳定性差、毒性大、递送困难等缺点，在临床上未能发挥最佳疗效，亟需通过药剂学手段，按照治疗目的制备适宜的药物递送系统，满足临床治疗需求。为了应对市场变化与竞争加剧，众多开发新化学实体的药厂开始与拥有药物释放技术的公司密切合作，甚至通过并购以增加其产品竞争优势。ＤＤＳ的研究在推动医药产业发展中的重要作用是显而易见的，其应用前景和发展空间极为广阔。３ “两条腿”并重保障我国医药产业持续、健康发展近年来，我国医药产业虽已取得长足进步，但长期“重原料药、轻制剂”的发展模式，形成了原料药强势，制剂弱势的“一条腿”支撑的现状。我国原料药品种达１４００多种，在已上市的３０００多种药品中，９９％以上属于仿制药。而制剂、辅料和制剂技术的发展却非常滞后，我国新制剂、新辅料及制剂新技术市场几乎被国外公司垄断，这直接导致了我国医药产业的畸形发展。那么，如何加快我国医药产业的发展，缩短与西方发达国家之间的距离呢？医药产业的持续、健康发展必需“两条腿”支撑，即新分子实体（ＮＭＥ）新药产品与新型药物新制剂产品。借鉴发达国家制药行业的发展模式，我国医药行业的发展也应走创新化合物与创新制剂特别是新型ＤＤＳ开发并重的道路。作为长期发展战略，我国必须拥有自主知识产权的创新药物，这是已有的共识，并列入国家“十一五”计划。但我国医药产业目前仍是基于仿制水平的发展，新化学实体药物开发未达到“新结构类型、新作用靶点”的研发高度，“抢仿”、结构改造或修饰等现象也将随着专利制度的不断完善而销声匿迹，并且以结构改造和修饰为导向也不可能产生具有自主知识产权的创新药物。在当前国内具备ＮＭＥ新药研发能力的机构团队屈指可数、有实力投入ＮＭＥ研发的大型制药企业匮乏的客观环境下，以ＮＭＥ开发来支撑我国医药产业发展并参与国际竞争尚待时日，短期内也难以成为引领我国医药产业发展的主导力量并产生规模效益，需要长期、不断积累科研人才、优化资源，并通过国家的大力扶持来培养行业研发的创新能力。众所周知，医药工业产业链的核心是药物中间体、原料药和制剂，前两者在工业生产中的销售利润增长幅度逐年下滑［５］，低水平的重复建设不仅造成了我国原料药产能的相对过剩，更使能源消耗和环境污染程度加剧。与ＮＭＥ研发相比，新剂型的开发蕴藏着巨大的商业价值，据预测２０１０年全球释药系统销售额将达到１２９０亿美元，而透皮释药系统更是以１１％的年增长率快速发展［６］。更重要的是，新型ＤＤＳ不仅能够减少药品不良反应、增加适应证、改善药物疗效、增强用药安全性、提高患者依从性等，在其产品附加值上也更能形成核心竞争力以提高市场份额。同时，新剂型能够维护药品开发者在专利期满时延长产品的独占权，进一步巩固其市场地位。基于当前发展需要，创新制剂具有研发周期短、投资少、风险低等特点。统计资料显示，在２００８年６月全球首次注册的１０个药品中，１个为新增适应证，４个为新活性化合物，５个为新制剂［７］。开发新·０９·国际药学研究杂志 ２０１０年４月 第３７卷第２期 ＪＩｎｔＰｈａｒｍＲｅｓ，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．２，Ａｐｒｉｌ，２０１０制剂不仅可以缩短产品的研发时间，而且已上市药品虽同样需要进行临床试验，但在有效性、安全性上更有优势，如有新的临床证据还可延长独占市场权［８］。由此可见，我国医药产业的发展需要长远战略和阶段性目标相结合的发展模式，ＮＭＥ开发作为国家创新战略的重要支撑领域，必须予以高度重视和投入；ＤＤＳ创新作为现阶段性发展计划，能够更迅速地形成战斗力、产业优势和规模，能够更快、更强地支撑我国医药行业的迅速发展，在短期内成为医药产业的催化剂和推动力，远期目标可成为ＮＭＥ实体的应用平台，形成我国制药企业参与国际市场角逐的核心竞争力。因此，制剂创新应该也必须列为我国医药产业发展的增长点和突破口。４ 两股“动力”相结合促使创新制剂成为我国药业发展的重要支柱我国制剂及其相关行业的发展相对滞后，包括新释药系统开发在内的整个医药工业，多年来的研发投入只有销售收入的１％左右。“重原料药、轻制剂”的政策导向和投入直接导致了药剂学的弱势格局。药剂学高水平人才培养不足且大量外流，国家科研立项不足和支持资源匮乏，制剂辅助行业如制药机械开发、优质药用辅料研制等的发展落后等都成为制约我国制剂学科发展的关键性因素。产品开发研究与工业转化严重脱节，也是创新制剂往往仅停留在实验室阶段、难于产业化的重要原因。我国现有科研院所近２００家，企业研发机构千余家，每年立项研究课题数千个，平均成果转化率却在１０％以下，真正投入市场的品种不足３％［９］。再加上制药企业也未能充分认识制剂开发的潜在商业价值和长期利益，从而亦未