抗帕金森病新药———托卡朋与恩他卡朋

书书书·特约稿·抗帕金森病新药———托卡朋与恩他卡朋孙　斌（广东省三九脑科医院神经内科，广州　５１０５１０）［摘　要］　儿茶酚氧位甲基转移酶（ＣＯＭＴ）抑制药作为新一代抗帕金森病（ＰＤ）的药物，有在脑内及周围血液中起作用的托卡朋、在血液中起作用的恩他卡朋等。这类药物通过抑制ＣＯＭＴ阻止左旋多巴转变为３Ｏ甲基多巴和抑制多巴胺的降解，增加其可利用度而达到治疗目的。托卡朋和恩他卡朋作为抗ＰＤ药物于１９９８年通过美国ＦＤＡ认证。托卡朋主要不良反应是损害肝脏，恩他卡朋不良反应少，对肝脏无损害。上述两种药物在国内已试用于少数ＰＤ患者并取得较好的效果。［关键词］　托卡朋；恩他卡朋；帕金森病［中图分类号］　Ｒ９７１．５；Ｒ７４２．５　　　［文献标识码］　Ａ　　　［文章编号］　１００４０７８１（２００３）０２００７１０４　　复方左旋多巴是治疗帕金森病（ＰＤ）的有效药物。但应用左旋多巴治疗３～５ａ后，大多数患者出现疗效减退及开关现象、异动症等不良反应，简称“长期综合征”。不良反应的确切机制尚不明确，可能由于疾病本身的发展或由于长期左旋多巴治疗后激发了突触后机制（ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ）所致。当前应用左旋多巴治疗ＰＤ最主要障碍是疗效波动。尽管应用多巴胺（ＤＡ）激动药确实能改善症状，提高患者生存质量，但也存在一些不良反应。左旋多巴在外周分解代谢有两种重要的酶：①使左旋多巴脱羧转变为ＤＡ的脱羧酶，应用脱羧酶抑制药（如苄丝肼、卡比多巴）可阻止其脱羧降解，从而使左旋多巴的临床用量减少８０％；②儿茶酚胺氧位甲基转移酶（ＣＯＭＴ），在ＣＯＭＴ作用下左旋多巴甲基化，转化为３Ｏ甲基多巴（３ＯＭＤ），而３ＯＭＤ则不能转化为ＤＡ，故左旋多巴被降解而失去作用。所以，ＣＯＭＴ抑制药将成为继左旋多巴之后新一代抗ＰＤ药物，其中托卡朋［化学名称：３，４二羟基４甲基５硝苯酚（３，４ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ４ｍｅｔｈｙｌ５ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｐｈｅｎｏｎｅ，商品名：答是美，Ｔｏｌｃａｐｏｎｅ，Ｔａｓｍａｒ）］和恩他卡朋［（Ｅ）２ｃｙａｎｏＮ，Ｎｄｉｅｔｈｙｌ３（３，４ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ５ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｅｎａｍｉｄｅ，商品名：柯丹，Ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ，Ｃｏｍｔａｎ，ＥＮＴ］是两种治疗ＰＤ有效的ＣＯＭＴ抑制药。１　ＣＯＭＴ抑制药的作用机制长期应用左旋多巴产生“长期综合征”的机制尚未完全明了，有人认为剂末现象、开关现象，至少部分因素与血浆左旋多巴浓度波动可能有关。因此，人们试图通过稳定地注入左旋多巴，控制其释放的方式来稳［收稿日期］　２００２１１０４　　　［修回日期］　２００２１１２１［作者简介］　孙　斌（１９４３－），男，山东菏泽人，主任医师，主要从事帕金森病及其他运动障碍疾病的临床研究。定血浆中左旋多巴的水平，以减少治疗反应的波动，但在许多患者中未能解决；也有人认为运动波动是由于ＤＡ能系统的过度刺激所致。ＰＤ患者经左旋多巴长时间治疗后，治疗的时间窗变得很窄，在波动严重的患者，使“开”的左旋多巴剂量与产生运动障碍的剂量很接近。试验证明，波动性治疗可导致苍白球下游突触后肽的变化（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｃｈａｎｇｅｓ），而长期稳定左旋多巴输注者则未见改变。这种周期波动疗法接近于ＰＤ现实的替代疗法。Ｄｉｎｇｅｍａｎｓｅ［１］报道，口服左旋多巴被芳香族氨基酸脱羧酶和ＣＯＭＴ酶在外周血中广泛地代谢降解，只有应用剂量的１％能够到大脑；血中的左旋多巴在ＣＯＭＴ作用下９０％的转化为无治疗作用的３ＯＭＤ。ＣＯＭＴ抑制药是通过抑制ＣＯＭＴ酶阻止左旋多巴甲基化而减少３ＯＭＤ生成，增加左旋多巴的可利用度。已知３ＯＭＤ可与左旋多巴竞争入脑，而３ＯＭＤ减少可增加左旋多巴入脑。服用复方左旋多巴的同时加服ＣＯＭＴ抑制药能进一步降低左旋多巴在外周的分解代谢，使更多的左旋多巴进入中枢，以增加脑内左旋多巴的利用度。在脑内ＤＡ的最终失活主要取决于单胺氧化酶（ＭＡＯ）和ＣＯＭＴ。通过ＣＯＭＴＩ抑制脑内ＤＡ的甲基化，从而阻止其降解，使脑内的ＤＡ增加，提高其利用度。ＣＯＭＴ抑制药在中枢还可降低尾状核、豆状核内的ＤＡ分解代谢。ＣＯＭＴＩ通过改变血浆左旋多巴动力学，不增加左旋多巴血浆最大浓度（Ｃｍａｘ）或延长其半衰期，而增加其生物利用度，并减少左旋多巴高峰剂量出现的不良反应，减少左旋多巴长期治疗后发生的症状波动。Ｌｅｅ等［２］（２００２年）对伴有运动波动的ＰＤ患者进·１７·医药导报２００３年２月第２２卷第２期行ＣＯＭＴ的基因型与恩他卡朋有效性研究。结果在不同ＣＯＭＴ遗传型的患者之间运动障碍的频率或严重性无重要差别。认为ＣＯＭＴ遗传型在判定恩他卡朋应用的有效性方面似乎是一个次要因素。Ｔａｉ等［３］（２００２年）作了ＣＯＭＴ的基因型研究，ＣＯＭＴ活动在遗传上是多态的，低活动个体的ＣＯＭＴ遗传型有热稳定（ｔｈｅｒｍｏｌａｂｉｌｅ）ＣＯＭＴ蛋白质。研究提示亚洲人这种遗传型通常比白种人少。人种的不同可以导致ＣＯＭＴ活动的差别，从而决定个体对左旋多巴的反应和ＰＤ灵敏度方面的差别。最近，台湾研究发现，ＣＯＭＴＬ等位基因能与ＭＡＯＢ基因交互作用增加ＰＤ的出现。２　临床研究２．１　托卡朋　托卡朋在脑内及周围血中均起作用，口服吸收迅速，绝对生物利用度约６５％，其半衰期（ｔ１／２）２～３ｈ，由肝脏代谢，其药物动力学与剂量相关。当托卡朋达峰时对ＣＯＭＴ的抑制８０％，４ｈ后为７０％。托卡朋与左旋多巴联合应用，延长左旋多巴血浓度，延迟出现运动障碍的时间，增加“开”的时间。在重症ＰＤ患者中对单服复方左旋多巴与同时加服托卡朋两组作了对照研究，加服托卡朋组临床症状有明显改善，并发现血浆和脑脊液中３ＯＭＤ浓度降低，左旋多巴的浓度明显增加，脑脊液中ＤＡ浓度明显增加。此实验发现，托卡朋临床效果与３ＯＭＤ浓度的降低有关，而与脑脊液中ＤＡ和左旋多巴的浓度无关。口服ＣＯＭＴ抑制药后３ＯＭＤ浓度确实降低，但血浆３ＯＭＤ浓度降低不会产生直接的临床效果。Ｒｏｂｅｒｔｓ等（１９９３年）为验证症状波动是否因突触内多巴胺浓度波动所致，对１０例伴有剂末现象的ＰＤ患者，口服复方左旋多巴（息宁）加托卡朋（５０～４００ｍｇ），发现托卡朋能延长复方左旋多巴抗ＰＤ疗效的６７％（Ｐ＜０．０５），不出现左旋多巴的高峰剂量反应（如严重的运动障碍），延长其半衰期，提高左旋多巴的效果。Ｄａｖｉｓ等（１９９５年）发现托卡朋增加血浆左旋多巴浓度，减少ＤＡ代谢产物高香草酸（ＨＶＡ），增加“开”时间，延迟运动障碍的出现。托卡朋通过提高ＤＡ、去甲肾上腺素（ＮＡ）的生物利用度，可提高ＰＤ患者的认知功能。目前，尽管神经元投射与认知障碍的关系不明，但ＤＡ与调整认知功能可能有关。Ｇａｓｐａｒｉｎｉ等（１９９７年）通过对８例重症ＰＤ患者（７男１女，平均６５岁）并用托卡朋与左旋多巴，６个月后测定其注意力、听口述的近记忆（ａｕｄｉｔｏｒｙｖｅｒｂａｌｓｈｏｒｔｔｅｒｍｍｅｍｏｒｙ）、视空间回忆（ｖｉｓｕｏｓｐａｔｉａｌｒｅｃａｌｌ）、结构行为（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎａｌｐｒａｘｉｓ）、运动症状。发现患者服托卡朋６个月后复查有改善，认知功能提高。推测其机制：ＣＯＭＴ可灭活儿茶酚胺神经递质，如ＤＡ及ＮＡ，其抑制药并可快速、长期的降低内源性ＮＡ的分解，提高ＤＡ、ＮＡ的生物利用度。而ＤＡ和ＮＡ系统均参与注意力的控制，已知前者改变控制水平，后者起调整作用，并保持注意力、感觉辨别力和创造功能的连接。ＮＡ缺乏时将损害认知功能，如蓝斑损害后注意力、记忆、学习将出现障碍。网状结构ＮＡ的神经元和投射到纹状体并参与觉醒。ＰＤ患者注意力缺乏可能由于上升性单胺通路的损害所致。托卡朋有利于克服剂末现象。Ｌｉｍｏｕｓｉｎ等（１９９５年）对１０例ＰＤ患者进行了与安慰药双盲对照研究，在服左旋多巴／苄丝肼的同时分别加用托卡朋２００，４００ｍｇ，“开”时间分别平均增加６１．７，７２．２ｍｉｎ。认为其临床效果是由于托卡朋增加了左旋多巴血浆生物利用度、延长其半衰期，且易于耐受。对左旋多巴治疗反应波动严重的ＰＤ患者，托卡朋是安全有效的辅助药物。Ｍｙｌｌｙｌ?等（１９９７年）为评价托卡朋对伴有剂末现象的ＰＤ患者的效果，采取双盲、随机与安慰药对照研究。试验结果表明，服复方左旋多巴加服不同剂量的托卡朋治疗６周后，增加“开”的时间、减少“关”时间，以２００ｍｇ组较好；同时左旋多巴减量与不减量的患者组比较，前者增加“开”时间、减少“关”时间。托卡朋的不良反应：Ｌｉｍｏｕｓｉｎ等（１９９５年）对左旋多巴治疗反应波动严重的ＰＤ患者应用托卡朋，主要不良反应有恶心呕吐、肝脏损害、精神错乱、幻觉、焦虑不安、静坐不能、异动症、肌肉痛性痉挛、肌张力失常、晕厥、低血压等。同年Ｄａｖｉｓ等为了验证托卡朋的安全及效果，对服用丙炔苯丙胺（Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）和复方左旋多巴的ＰＤ患者采取随机对照试验，加服４种不同剂量（５０～８００ｍｇ）的托卡朋，常见不良反应是恶心，未见心血管不良反应。应用托卡朋治疗的患者，对其生命体征、实验室指标及心电图无影响，任何剂量均能耐受，只有高剂量时有轻微胃肠道不良反应。用托卡朋治疗在某种程度上可使左旋多巴不良反应加重，可及时调整左旋多巴剂量来减轻其不良反应，不会因左旋多巴的减量而影响疗效。减少左旋多巴用量被视为托卡朋增强左旋多巴效果的标志。在Ｍｙｌｌｙｌ?等［４］研究中，１００例出现不良反应，其中安慰药组２３例，托卡朋组７７例（５０ｍｇ组２５例，２００ｍｇ组３０例，４００ｍｇ组２２例）。严重的不良反应５例（４例发生在托卡朋２００ｍｇ组，另组１例）；在２００ｍｇ组２例因不良反应（精神错乱、幻觉）停药而住院，认为很可能与托卡朋有关。某些病例因不良反应而退出该研究：其中安慰药组３例（皮疹、肌张力失常、恶·２７·ＨｅｒａｌｄｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ．２２Ｎｏ．２Ｆｅｂｒｕａｒｙ２００３心）；托卡朋５０ｍｇ组２例因惊恐反应（ｐａｎｉｃｒｅａｃｔｉｏｎ）、攻击反应（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｒｅａｃｔｉｏｎ）并加重帕金森病症状；２００ｍｇ组１例因前列腺肥大；４００ｍｇ组３例（有苍白、腹痛、恶心、呕吐、幻视）。４组中停药退出率相近。对安慰药组与托卡朋组的耐受性，经调查者综合评估（Ｉｎｖｅｒｓｔｉｇａｔｏｒ＇ｓＧｌｏｂａｌＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，ＩＧＡ）差异无显著性。认为最常见的不良反应系由左旋多巴所致。运动障碍、恶心、肌肉痛性痉挛到第６周，在托卡朋组比安慰药组中更常见。异动症加重在安慰药组１３％；托卡朋３组中分别为２０％，１９％，１５％；肌肉痉挛在安慰药组中２例（４．８％）发生，在托卡朋３组中分别为１１（３０％），１１（２９％），１４例（３８％）。路透社华盛顿１９９８年１１月１６日报道：使用托卡朋ＰＤ患者中有３例死于急性肝病，美国ＦＤＡ已向医生发函说明；生产者霍夫曼拉罗什公司说，服用托卡朋的人发生肝受损的可能性是一般人群的１０～１００倍，并应在其他药物治疗无效时选用本剂治疗。２．２　恩他卡朋　恩他卡朋在外周血与脑内对ＣＯＭＴ的抑制作用与剂量有关，小剂量恩他卡朋只在外周血中选择性抑制ＣＯＭＴ酶，对ＣＯＭＴ的抑制作用为可逆的。恩他卡朋吸收迅速，ｔｍａｘ约为４５ｍｉｎ，半衰期较托卡朋为短，其达峰时对ＣＯＭＴ的抑制为６０％，４ｈ后为１０％。左旋多巴Ｃｍａｘ不变，服用恩他卡朋２ｈ后对ＣＯＭＴ的抑制为４０％～６５％；延长左旋多巴的ｔ１／２达７５％；应用恩他卡朋３０ｍｇ·ｋｇ１时，使肝脏的ＣＯＭＴ活性几乎１００％被抑制；应用恩他卡朋１０ｍｇ·ｋｇ１时，使脑、肝内８０％的ＣＯＭＴ受抑制；应用２．５和５ｍｇ·ｋｇ１时产生不同的抑制作用，肝内８０％、脑内１０％～３０％。Ｋａａｋｋｏｌｅ和Ｗｕｒｔｍｏｎ（１９９２，１９９３年）曾指出，用恩他卡朋３０ｍｇ·ｋｇ１可降低纹状体高香草酸（ＨＶＡ）水平，而不是１０ｍｇ·ｋｇ１。认为恩他卡朋在低剂量为外周的ＣＯＭＴ抑制药。恩他卡朋于１９９８年在美国上市，每片２００ｍｇ。每次服用左旋多巴（无论剂量