抗微生物药物原理

HST.1511Harvard-MIT卫生科学与技术部HST.151:药理学原理授课教师:RobertRubin博士抗微生物药物原理I.绪论A.当药物在感染部位作用一段时间后，达到有效浓度后抗生素就会发挥治疗效果。所需的昀小有效浓度可抑制病原体增殖(抑菌浓度，MIC)或杀死(杀菌浓度，MBC)病原体。下列临床情况需要杀菌治疗a.中性白细胞减少症病人的细菌感染b.心内膜炎(及其他血管内感染)c.脑膜炎及脑脓肿d.葡萄球菌性(也许还有其他形式)骨髓炎e.假肢装置感染B.药物的吸收1.药物吸收的决定因素知之甚少，仅能由临床研究决定。2.必须明确食物、胃pH值和抗酸药物对药物吸收的影响。a.食物大多情况下使药物吸收减少，但也可能会增加药物吸收b.酮康唑的吸收需要酸性环境c.四环素类和喹诺酮类可以与抗酸剂中的阳离子鳌合，从而吸收被阻断C.药物的消除有三种主要的消除途径：1.肾脏——药物通过肾消除可能经肾小球滤过或肾小管分泌；一般来说，肾小管分泌(见青霉素和许多头孢菌素类)比肾小球滤过更有效，药物在血清中半衰期更短。丙磺舒可阻断其分泌。2.肝胆——如药物存在显著的肝胆消除，对肾衰患者很少需调整剂量。3.代谢——一般发生在肝脏，可导致药物相互作用。这是由于肝药酶系统的影响。HST.1512D.抗微生物药物在组织中的分布药物在血浆(中央室)及血管外(周边室)的分布主要有三个决定因素：1.毛细血管床的性质——在大多数组织和器官中毛细血管床经小孔隙允许分子量低于1000道尔顿(大部分抗微生物剂)的物质扩散进入。体内少数器官，称为特异位点，毛细血管床上无小孔隙。在这些特异位点中，药品必须通过毛细血管内皮细胞达到血管外，所以药物的脂溶性限制了扩散速度。a.临床上昀重要的部位是中枢神经系统、视网膜和前列腺腺。b.β-内酰胺类、氨基糖苷类、大部分四环素类和万古霉素是弱脂溶性的，不易渗透通过特异部位。2.血浆蛋白结合——只有游离药物可扩散并发挥活性，大多数药物的主要的结合蛋白是白蛋白3.主动运输泵——研究昀深入的是用于有机阴离子转运体，位于脑脉络丛、视网膜和肾脏的近曲肾小管。它们可以泵出β-内酰胺类药物，可被丙磺舒完全抑制。E.感染部位——感染部位不仅决定药物的选择，还决定着药物剂量和给药途径1.通常我们希望药物浓度超过MIC2.亚抑菌浓度的作用：a.改变细菌的形态和粘附特性b.减少调理素的需求量c.增强吞噬作用d.帮助细胞死亡II.青霉素类A.结构1.噻唑环2.β-内酰胺环苄青霉素青霉素酶苄青霉酸HST.1513三个组成部分：一个噻唑环,β-内酰胺环,与侧链。侧链在很大程度上决定抗菌谱及某一青霉素的药理学性质。B.作用机制——并未完全了解1.青霉素类与青霉素结合蛋白（许多是参与细胞壁合成的酶）结合后，干扰细菌细胞壁合成来抑制细菌生长。2.虽然青霉素是杀菌药物，但对不同种属的细菌，青霉素类杀菌作用不同。对于肺炎球菌和大肠杆菌，是由于自溶酶系统（如肽聚糖水解酶）脱调节从而溶解杀死细菌。青霉素也可直接增加自溶活性，对于链球菌，青霉素类诱导细胞RNA水解。3.革兰阳性细菌可观察到抗生素后效应，但革兰阴性细菌无此效应。C.抗菌谱详细情况见附录一般对球菌、许多杆菌和厌氧菌有抗菌活性对肠杆菌科和铜绿假单胞菌的活性见氨苄青霉素D.耐药性（详情见XIIA）1.细菌对青霉素耐药的昀重要机制是β-内酰胺酶水解β-内酰胺环a.金葡菌——质粒编码和诱导，该质粒日益在肠球菌中发现b.革兰阴性菌中,β-内酰胺酶可被染色体或质粒介导，固有或诱导表达，仅对抗某些β-内酰胺类或广谱类青霉素抑制革兰氏阴性杆菌的生长，是依赖于经外膜的流入速度比β-内酰胺酶水解速度快。青霉素侧链的修饰决定着对革兰氏阴性菌的活性，一般是通过提高经外膜渗透,而不是降低水解速度。2.青霉素结合位点a.耐青霉素肺炎链球菌b.耐甲氧西林葡萄球菌3.耐受性——MBC16倍MIC，接触青霉素后，病原菌表现出的耐受性似乎已重新排列或改变自溶活性a.肠球菌天然耐药b.一些金葡菌和链球菌4.改变革兰氏阴性杆菌外膜通透性，,提供了另一种耐青霉素的机制。突变引起的孔道蛋白表达减少或改变，使得耐药菌对广谱青霉素MIC高出2－16倍。这一机制经常与PBPs的改变或诱导型β-内酰胺酶的产生相关。HST.1514E.副反应1.超敏反应2.中枢神经系统——癫痫(主要是青霉素G和肾功能衰竭患者)3.胃肠道——收缩困难，非特异性胃肠不适——腹泻，恶心和呕吐III.头孢菌素A.结构B.作用机制——基本与青霉素一致C.抗菌谱——头孢菌素是广谱药物，从第一代到第三代抗革兰阳性菌活性减少，而抗革兰阴性菌活性增加。头孢菌素无抗肠球菌、单核细胞增多性李斯特菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性。.详情见附录D.耐药机制（见AⅫ）1.产生β-内酰胺酶2.靶位改变——青霉素结合蛋白改变3.药物不能达到其结合位点：为了达到靶点PBP，头孢菌素必须穿透生物体细胞膜。这个过程在在革兰氏阳性菌中较易实现，因肽聚糖结构组成细胞壁通常允许头孢菌素大小的颗粒通过。革兰氏阴性菌拥有更强的屏障，是由多糖类、脂类和蛋白质组成的复合物。物质穿透细胞外膜需经过充满水的渠道，或孔蛋白、各种膜蛋白。头孢菌素的通过取决于通道的大小、电荷、亲水性。E.副反应1.超敏反应2.胃肠疾病包括肝炎HST.1515IV.其他β-内酰胺类抗生素A.β-内酰胺酶抑制剂1.舒巴坦（氨苄西林－舒巴坦，优立新）2.克拉维酸（阿莫西林－克拉维酸，奥格门汀；替卡西林－克拉维酸，泰门汀）3.三唑巴坦（哌拉西林－三唑巴坦，Zosyn）B.氨曲南（Aztreonam）－单环β-内酰胺类，对β-内酰胺酶稳定。抗菌谱与庆大霉素相似C.亚胺培南（Imipenem）－广谱β-内酰胺类。碳青霉烯类。1.独特的药理学问题：亚胺培南经肾小球滤过和分泌从循环中去除后，由位于肾小管近端刷状缘的肾肽酶代谢，代谢产物具有肾毒性。2.为克服这个问题：合成一种特殊的肽酶抑制剂,西司他丁，可完全阻断亚胺培南在肾脏的代谢,从而阻断毒性反应。西司他丁没有抗菌活性。3.将亚胺培南与西司他丁配伍形成的制剂称泰宁4.特殊毒性为癫痫，主要是肾衰或当前或先前存在脑损伤的人群V.氨基糖苷类（Aminoglycosides）A.结构：所有的氨基糖苷类都是由中央六元氨基环多醇经糖苷键连接两个或两个以上氨基糖分子组成。链霉素的氨基环多醇是链霉胍，而其他氨基糖苷类是2–脱氧链霉胺。HST.1516B.作用机制－不完全清楚1.氨基糖苷类与核糖体结合，不同的氨基糖苷类抗菌素结合不同位点（链霉素结合30S，其他的结合其他位点；链霉素与其他氨基糖苷类的结合无竞争）2.氨基糖苷类与结合位点相互作用的结果数不胜数，昀好的两个证明是抑制蛋白质合成及遗传密码读取不正确3.然而，这些不能解释氨基糖苷类的杀菌作用。氨基糖苷类主要经跨膜转运，在胞质溶胶中堆积来发挥效应，转运过程依赖能量和pH(因此，在低pH和厌氧即脓肿情况下氨基糖苷类不能发挥作用)C.抗菌谱1.好氧和厌氧革兰氏阴性杆菌，对抗肠道内生物体特别有效。2.与β-内酰胺连用可增加杀菌活性a.对肠球菌是必需的b.在体外(体内?)对抗金黄色葡萄球菌，肺炎性链球菌或其他链球菌。c.铜绿假单胞菌(有效药物之一)D.耐药机制1.氨基糖苷钝化酶－多种多样，经质粒和转座子介导，分子中氨基乙酰化、羟基腺苷酰化、羟基磷酸化，结果使其与核糖体结合减弱，这是主要的耐药机制。2.因染色体相互作用改变了线粒体修饰核糖体结合位点；但罕见。3.突变干扰了氨基糖苷类摄取－结果是对所有的氨基糖苷类耐药。E.副反应1.肾毒性2.第八颅神经毒性HST.1517VI.四环素类（Tetracycline）A.结构6－去甲基，5－羟基7－氯，6－去甲基7－氯多西环素脱甲氯四环素金霉素长效中效短效B.作用机制：四环素是抑菌药物，作用于细菌核糖体。四环素可经被动扩散和主动转运透过细菌壁，一旦药物进入细菌，就会与30S核糖体亚基结合，通过阻断氨基酰tRNA进入mRNA核糖体复合物中的受位，从而抑制蛋白质合成，这阻断了新氨基酸加入越来越多的肽链。C.抗菌谱1.第一个广谱抗菌药；如今已被其他抗菌药替代2.主要用于以下病原菌感染的治疗：a.衣原体b.支原体c.立克次体d.螺旋体（包括莱姆氏病）3.也用于联合治疗a.鼠疫(合用链霉素)b.类鼻疽(合用氯霉素)c.布鲁氏菌病(合用链霉素)d.兔热病(合用链霉素)D.耐药机制1.主要涉及质粒编码的流入运输系统减少和细胞外排抗菌素能力增加2.也作用于转座子（tetm）E.副反应1.皮肤－光敏反应2.牙齿和骨骼3.胃肠道－脂肪肝；腹泻，恶心，呕吐HST.1518VII.红霉素（Erythromycin）A.结构－红霉素是14元大环内酯类，由一个大内酯环和2个糖分子组成。B.作用机制1.抑制敏感细菌的蛋白质合成，红霉素与细菌70S核糖体中50S亚基的单一高亲和力位点可逆结合，它并不结合哺乳动物80S核糖体，因此对哺乳动物无毒性。2.一般抑菌；特殊条件下杀菌。C.抗菌谱1.军团菌、衣原体、肺炎支原体感染的一线药2.其他细菌感染的二线药物D.耐药机制（见BⅫ）1.不能穿透细菌细胞壁--在某些革兰氏阴性菌.2.质粒介导的核糖体RNA腺苷甲基化.3.质粒介导的经酯酶灭活红霉素.E.副反应1.胃肠道－肝以及消化道反应2.大剂量导致的暂时性感觉神经性耳聋F.新大环内酯类－克拉霉素，阿奇霉素1.抗菌谱广：嗜血流感、肺结核2.胃肠道耐受性更好3.阿奇霉素的药代动力学特殊HST.1519VIII.万古霉素A.结构——糖肽类杀菌性抗生素B.作用机制1.经结合D－丙氨酸-D-丙氨酸二肽抑制细胞壁合成2.通过改变胞质膜的通透性损伤原生质体3.破坏RNA合成C.抗菌谱1.革兰氏阳性菌2.尤其对耐甲氧西林的细菌有效3.NB:不能渗入中枢神经系统D.耐药机制（见,A,1cⅫ和2b）E.副反应1.第八神经2.“红人综合征”3.肾毒性HST.15110IX.氟喹诺酮类A.结构B.作用机制通过抑制DNA拓扑异构酶（回旋酶）起到杀菌效果，在细菌体内DNA链必需超螺旋化才能存在C.抗菌谱1.广泛抗革兰氏阴性菌、大多不包括厌氧菌，详细情况见附录.2.胞内、组织间质高浓度特别有效.3.不能渗入中枢神经系统D.耐药机制1.编码DNA回旋酶的基因突变，从而降低了喹诺酮与其靶点的结合。2.突变改变了外膜孔蛋白E.副反应1.中枢神经系统毒性2.胃肠道反应3.注：出现儿童软骨异常，因此，儿童和孕妇禁用.HST.15111X.抗菌药物使用的一般原则A.抗菌药物初始选择需考虑的因素1.感染原必需确定，或至少必须清楚昀有可能的感染原2.对抗微生物药物敏感可能存在的细菌必须估计到.3.个别医院和重症监护的变别a.尤其是如今面临的问题：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(“MRSA”);耐药的革兰氏阴性杆菌;耐万古霉素、氨苄青霉素、庆大霉素的肠球菌(“VRE”)b.将来可能存在的问题：耐青霉素肺炎链球菌4.宿主因素的存在与否都可以改变抗菌药物的选择性a.先前出现过的不良反应－不良反应自身的特点.(例如恶心、呕吐、腹泻不是反复给药的主要禁忌症；过敏史或史蒂文斯-约翰逊综合症是主要的禁忌症)b.病人年龄—新生儿——氯霉素通常经肝脏偶联葡糖苷酸，肝脏葡萄糖醛酰基转移酶水平在新生儿中很低，毒性非常普遍。磺胺类与胆红素竞争血清白蛋白结合位点可导致核黄疸—儿童——喹诺酮类药物在幼龄动物中引起软骨损伤及关节病，因此青春期前的儿童禁用四环素-约束骨骼和牙齿的发育,造成牙齿变为紫褐色,甚至牙釉质发育不全.—老人——异烟肼，50岁以上肝毒性的发生率是2.3%,30岁以下是0.3%氨基糖苷类药物与其他类似药物联用可增加肾毒性，随着年龄增加有可能继发性肾小球滤过率下降c.孕妇－一般来说，已公布的数据对指导用药是不够的。以下是目前似乎合理的论述：1)青霉素类(除替卡西林)、头孢菌素类、红霉素不大可能会导致畸胎，在妊娠期似乎使用安全.2)甲硝唑和替卡西林对啮齿动物可致畸胎，绝不能使用3)利福平和甲氧苄啶理论上应避免使用4)四环素类(除对婴儿牙