抗栓中个体化出血管理先从正确选择抗血小板药物做起

预则立-抗栓中个体化出血管理先从正确选择抗血小板药物做起常用抗血小板药物•环加氧酶抑制剂阿司匹林（Aspirin）•二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂氯吡格雷（Clopidogrel）普拉格雷（Prasugrel）替格瑞洛（Ticagrelor）•磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑（Cilostazol）抗血小板药物在抗栓治疗中疗效显著•Aspirin可降低心梗（MI）和冠心病（CHD）等严重心血管疾病的发生率•氯吡格雷治疗组在短/长期内心血管死亡、心梗及卒中发生率均显著降低YusufS，NEnglJMed，2001;345:494-502ATTCollaboration，Lancet，2009May；373（9678）:1849-600.28%0.34%0.00%0.10%0.20%0.30%0.40%0.50%AspirinPlaceboP=0.00002主要冠心病发生率（%/年）抗血小板药物在抗栓治疗中疗效显著•TRITON-TIMI38：普拉格雷治疗组在心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的死亡率显著低于氯吡格雷治疗组•PLATO：替格瑞洛治疗组在心血管死亡、心梗或卒中的死亡率显著低于氯吡格雷治疗组抗血小板药物在降低血栓事件同时出血风险增加11.27.73.82.20.0111.67.94.52.80.102468101214PLATO大出血TIMI大出血非CABG相关PLATO大出血非CABG相关TIMI大出血致命性颅内出血氯吡格雷替格瑞洛事件率（%）NSP=0.03NSP=0.03P=0.021.80%0.90%2.40%1.40%0.00%0.50%1.00%1.50%2.00%2.50%3.00%非CABG相关TIMI大出血危及生命出血氯吡格雷普拉格雷事件率（%）P=0.03P=0.01•TRITON-TIMI38：普拉格雷治疗组非CABG大出血和危及生命的出血发生率显著高于氯吡格雷治疗组•PLATO：替格瑞洛组非CABG相关大出血及致命性颅内出血发生率显著高于氯吡格雷组，但两组间总体大出血发生率没有显著差异抗栓治疗的关键——平衡缺血风险与出血风险抗血小板治疗在减少血栓事件发生，带来巨大临床获益的同时，出血事件发生的风险也在增加FerreiroJL.ThrombHaemost.2010Jun;103(6):1128-35.ACS患者常合并多种疾病，如房颤、卒中、肾功能不全等，在进行抗血小板治疗时需综合考虑患者病情，遵循循证证据，在降低缺血事件的同时避免出血事件的增加，以取得临床获益最大化；缺血出血个体化治疗策略正确选择抗血小板药物如何平衡缺血与出血的风险——个体化治疗策略ACS患者抗血小板治疗的个体化管理房颤合并ACS/PCI患者3肾功能不全的ACS患者12有卒中/TIA史患者房颤（AF）合并ACS/PCI患者面临多重临床风险AFACS/PCI血栓栓塞并发症•卒中•其他系统栓塞动脉粥样硬化血栓形成•再发缺血事件•支架内血栓形成出血风险约5%~10%接受冠脉支架植入的患者需长期口服抗凝药(OAC)+ASA+P2Y12受体拮抗剂的三联抗栓治疗;JAmCollCardiol.2013Mar21.pii:S0735-1097(13)01114-5.丹麦全国性登记研究：三联抗栓治疗早期及晚期出血风险均显著增高共纳入房颤因MI或PCI住院患者11480例，结果提示：三联抗栓组的高出血风险从治疗初始即以出现，30天出血事件率高达22.6%比较不同组的早期及晚期出血风险，三联抗栓组呈持续增高，提示无安全治疗窗•LambertsM,OlesenJB,RuwaldMH,etal.Circulation.2012;126(10):1185-93.VKA+单个抗血小板治疗(参考)三联抗栓治疗(VKA+ASA+氯吡格雷)三联抗栓治疗(VKA+ASA+氯吡格雷)ASA+氯吡格雷双抗治疗(参考)通过优化PCI相关技术，可有效降低出血风险MarsoSP,AminAP,HouseJA,etal.JAMA.2010;303(21):2156-64.JollySS,AmlaniS,HamonM,etal.AmHeartJ.2009;157(1):132-40.荟萃分析：桡动脉vs.股动脉通路，可显著降低大出血风险达73%NCDR注册研究：按PCI前出血风险度进行分层，出血高危患者选择有效的治疗策略（比伐卢定+血管闭合装置）可降低出血风险WOEST研究：OAC+氯吡格雷双联治疗vs.三联抗栓疗法的出血风险DewildeW,etal.presentedattheESC2012.出血事件累积发生率三联疗法组（OAC+氯吡格雷+ASA）二联疗法组（OAC+氯吡格雷）•WOEST研究：纳入573例口服OAC并行PCI支架植入的患者，多中心、开放、随机、对照研究与三联疗法组（OAC+氯吡格雷75mg/日+ASA80mg/日）比较，OAC+氯吡格雷75mg/日出血风险显著降低主要终点：一年随访期内出血事件（TIMI/GUSTO/BARC标准）的发生率WOEST研究：各患者最严重出血事件的出血部位31687203202530480102030405060颅内穿刺部位胃肠道皮肤其他二联疗法组三联疗法组患者例数(n)其他部位出血包括：眼、泌尿生殖器、呼吸道、腹膜后、口腔、起搏器囊袋DewildeW,etal.presentedattheESC2012.WOEST研究：双联治疗组相比三联治疗组未引起更高的血栓事件次要终点：脑卒中、死亡、心肌梗死、支架血栓形成和靶血管血运重建术的复合终点；主要终点和次要终点的各个单项组成成份；DewildeW,etal.presentedattheESC2012.新型抗血小板药物的证据普拉格雷TRITON-TIMI38替格瑞洛PLATO排除标准……入组时筛查INR1.5的患者；研究期间不能停用口服抗凝或其他抗血小板治疗的患者；…………需长期口服抗凝治疗的患者……AmHeartJ2009;157:599-605AmHeartJ2006;152:627235新型抗血小板药物在各自的临床研究中显示了其在降低心血管事件方面的优势；但对于合并房颤或需长期口服抗凝治疗的ACS患者，普拉格雷或替格瑞洛还需要的循证证据；普拉格雷+OAC+ASA增加出血风险一项纳入377例植入DES且需长期口服OAC患者的研究，比较普拉格雷或氯吡格雷和OAC+ASA三联抗栓6个月的安全性及疗效：JAmCollCardiol.2013Mar21.pii:S0735-1097(13)01114-5.主要终点：6个月随访期内TIMI大出血和小出血的复合终点普拉格雷组TIMI大出血和小出血发生率显著高于氯吡格雷普拉格雷在降低MACCE方面与氯吡格雷相当次要终点：6个月随访期内主要心脑血管缺血事件(MACCE)房颤合并ACS/PCI患者应给予三联疗法(OA+ASA+氯吡格雷)，但相应大出血风险增加，死亡率升高；最新WOEST研究证明对于需长期OAC治疗的PCI患者：双联疗法出血风险低于三联疗法；双联疗法相比三联疗法并未引起更高的血栓事件；对于DES术后需要OAC治疗的患者，普拉格雷+OAC+ASA出血风险高于氯吡格雷+OAC+ASA，降低MACCE风险相当；新型抗血小板药物普拉格雷或替格瑞洛在房颤或需长期口服抗凝治疗患者中应用仍需要更多的证据ACS患者抗血小板治疗的个体化管理肾功能不全的ACS患者2房颤合并ACS/PCI患者31有卒中/TIA史患者真实世界中约12.3%ACS患者有卒中/TIA病史真实世界的调查：CPACS研究前瞻性的调查了2004年9月至2005年5月中国18个省ACS患者的诊断，危险分层和处理现状；约12.3%的ACS患者既往有卒中病史Heart2008;94:554–560随机对照研究：PLATO研究：纳入了722例（3.9%）既往有非出血性卒中患者；TRITON-TIMI38研究：纳入了518例(3.8%)既往有卒中/TIA的患者；NEnglJMed2007;357:2001-15NEnglJMed2009;361:1045-57随机对照研究中ACS合并卒中/TIA的患者比例与真实世界有一定的差距！既往卒中和急性卒中患者抗血小板治疗更易发生颅外大出血一项纳入287个随机临床研究的meta分析结果显示，既往卒中和急性卒中患者抗血小板治疗更易发生颅外大出血ATC.BMJ.2002Jan12;324(7329):71-86.既往有卒中/TIA的ACS患者临床结局更差PLATO研究分析显示，与既往无卒中/TIA病史的患者相比，既往有卒中/TIA病史的患者缺血事件及出血事件发生率均增加Circulation.2012;125:2914-2921替格瑞洛预防卒中不优于氯吡格雷PLATO，12个月时的主要终点疗效评估结果显示，替格瑞洛在预防卒中方面并不优于氯吡格雷。1.10.21.10.100.20.40.60.811.2缺血性卒中出血性卒中替格瑞洛氯吡格雷事件率（%）NSNSWallentinL.NEnglJMed.2009;361:1045-1057.替格瑞洛在既往有脑血管病史的患者中事件率更高PLATO研究对既往有脑血管病史的患者进行了分析，发现替格瑞洛组的卒中/TIA或出血事件的发生率高于氯吡格雷；Stroke.2012;43:3409-3410替格瑞洛颅内出血风险显著高于氯吡格雷PLATO研究中替格瑞洛颅内出血风险高于氯吡格雷，尤其是致命的颅内出血。颅内出血替格瑞洛（n=9235）氯吡格雷（n=9186）P值致命性1110.02非致命性15130.69WallentinL.NEnglJMed.2009;361:1045-1057.考虑到PLATO研究中，替格瑞洛与氯吡格雷相比并未降低卒中事件的发生率，因此对于既往有脑血管病史的患者，替格瑞洛似乎带来了净损害；Stroke.2012;43:3409-3410替格瑞洛用于有卒中/TIA史患者需谨慎2012年ACCF/AHA对NSTEMI/UA指南做了更新，就新增加的P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛强调提出：既往有卒中/TIA的患者使用替格瑞洛需警惕颅内出血的发生风险。2012ACCF-AHAUA-NSTEMI指南普拉格雷：抗血小板疗效增强，出血风险明显升高0510150306090180270360450普拉格雷氯吡格雷天终点事件(%)12.19.9普拉格雷氯吡格雷1.82.4CV死亡/MI/StrokeTIMI大出血风险非CABG相关出血HR0.81(0.73-0.90)P=0.0004HR1.32(1.03-1.68)P=0.03↓138事件↑35事件NNT=46NNH=167WiviottSDetalNEJM2007;357:2001-15普拉格雷在既往有卒中/TIA患者中无获益TRITON-TIMI38研究显示，普拉格雷显著降低主要终点的事件率，但是对既往有卒中/TIA的患者，普拉格雷无获益（HR=1.54，P=0.04）有卒中/TA病史无卒中/TA病史年龄≥75岁，体重60kg有卒中/TA病史年龄75岁，体重≥60kg无卒中/TA病史0.512普拉格雷更优氯吡格雷更优P值0.04.0010.43.001WiviottSD.NEnglJMed.2007;357(20):2001-15.HR(95%CI)1.54(1.02-2.32)0.84(0.76-0.93)1.07(0.90-1.28)0.80(0.71-0.89)普拉格雷不可用于有卒中/TIA史患者无论UA/NSTEMI指南或STEMI指南均明确指出普拉格雷不可用于既往有卒中/TIA的患者（ⅢB）。2012ACCF-AHAUA-NSTEMI指南2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南2012年ACCF/AHANSTEMI/UA指南：2013年ACCF/AHASTEMI指南：相比无卒中/TIA病史患者，既往有卒中/TIA病史的ACS患者，无论缺血事件还是出血事件的发生风险均增加；相比氯吡格雷，