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1世界首创新型抗胆碱药物长托宁®临床应用及进展2急诊科－－危急、重症病人抗休克、解痉、有机磷中毒等麻醉科－－麻醉前用药其它科室－治疗呼吸系统、消化系统疾病、高血压,戒毒等等抗胆碱药物在临床的应用3临床常用的抗胆碱药物-----阿托品-----东莨菪碱-----山莨菪碱4阿托品的抗胆碱作用1.对中枢和外周M受体有较强作用，但对N受体无明显作用。2.持续作用较短（T1/22.9h），有时必须频繁重复给药。3.对M受体亚型无选择性作用，毒副作用较大。5目前临床常用的抗胆碱药物-----阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱对毒蕈碱（M）受体亚型均无明显选择性，因此当用于治疗某种疾病和麻醉前给药时，常常出现如心率加快等不良反应或副作用。极大限制了药物疗效的发挥和临床应用6抗胆碱药物的发展-阿托品(1831年)-东莨菪碱(1960年)-山莨菪碱(1965年)?70—80—90年代7寻找M受体亚型激动剂和拮抗剂已成为当今医学研究的热点之一,也是临床治疗的期望所在,对临床治疗的发展具有十分重要的意义.8抗胆碱治疗的里程碑长托宁®9长托宁®（盐酸戊乙奎醚注射液）中国军事科学医学院研制成都力思特制药股份有限公司出品湖北拓朋医药有限公司总经销世界首创新型抗胆碱药10中国军事医学科学院毒物药物研究所设计合成的---新型抗胆碱药物长托宁（盐酸戊乙奎醚注射液），对M受体亚型（M1、M3）具有选择性1999年获(SDA)颁发的化学药品一类新药证书2002年获国务院颁发的国家技术发明二等奖2003年获卫生部十年百项推广计划证书1314长托宁名称.结构及理化性质△通用名：盐酸戊乙奎醚注射液△化学名：3-（2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基）奎宁环烷盐酸盐△分类：胆碱受体阻断药△规格：1ml:1mg△溶解度：本品易溶于水、甲醇、氯仿，不溶于乙醚。△酸碱度：本品水溶液PH值为5.0~6.5△化学性质：本品结构中有叔胺N原子，可以与盐酸成盐。△构效关系：本品不含季铵阳离子，故可透过血脑屏障15胆碱能受体各亚型在体内的分布受体名称受体亚型分布毒蕈碱(M)受体M1脑、腺体，胃粘膜M2心脏、神经元突触前膜M3腺体、平滑肌、脑烟碱(N)受体N1神经节、脑N2神经肌肉接头16长托宁的体内过程动物实验表明：1）分布：本品分布到全身各组织，以颌下腺、肺、脾、肠浓度较高。2）代谢：主要以无药理活性的代谢产物形式排除体外，尿是主要途径，其次是胆汁，粪便排除最少，24h总排除量为给药量的94.17%。T1/2=10.35h血浆蛋白结合率=41.8%17（三）长托宁与阿托品药代动力学特点的比较文献报道：其主要动力学参数列于下表中，两者的药代动力学特点有利地支持了：长托宁抗胆碱作用比阿托品明显长的结论。达峰时间（相似）峰浓度（2倍）半衰期（2.5倍）廓清率（1/7倍）长托宁阿托品参数单位盐酸戊乙奎醚1mg(im)阿托品2mg(im)达峰时间TmaxH0.56±0.170.68±0.630峰浓度Cmaxμg·L-113.20±2.116.70±0.90曲线下面积（AUC）μg·h·L-1133.16±14.7544.10±4.50消除半衰期（t1/2β）h10.34±1.224.20±0.80廓清率（CL）L·h-16.29±0.6844.28±0.8518采用放射性配体—受体结合实验研究了长托宁对大鼠、豚鼠和猪的不同组织或器官的M受体亚型的亲合力作用。其实验结果表明：长托宁对M受体亚型M1、M3选择性作用明显，对M2受体选择性作用不明显。19阿托品对M受体无选择性，疗效和许多不良反应同时出现。长托宁对M受体有选择性（M1、M3）对M2受体无明显作用，不阻断突触前膜M2受体调控神经末梢释放ACh的功能，稳定心率。结论：长托宁的不良反应比阿托品轻、少。20长托宁与阿托品外周抗胆碱作用比较抑制腺体分泌长托宁和阿托品的抗唾液分泌作用见下表结果在两种动物均表明：长托宁的抗分泌作用比阿托品明显强。家兔ED50小鼠ED50长托宁阿托品动物ED50（P=0.95）(mg/kg)P值长托宁阿托品家兔0.032(0.028～0.037)0.52(0.40～0.67)0.001小鼠0.145(0.088～0.202)0.366(0.218～0.808)0.0521抗槟榔碱震颤抗烟碱惊厥抗梭曼惊厥中枢抗胆碱作用比较(ED50)长托宁阿托品中枢抗胆碱作用药物ED50（P=0.95）(mg/kg)抗槟榔碱震颤抗烟碱惊厥抗梭曼惊厥长托宁1.38(1.30～1.47)**8.50(3.76～19.22)0.35(0.28～0.44)**阿托品1.86(1.74～1.99)60*0.89(0.54～1.46)*所用药物剂量在60mg/kg以下，其抗惊率不超过20%，**P0.001，22长托宁和阿托品对神经肌肉接头作用比较标本作用结果非洲爪蟾胚胎神经元和骨骼肌细胞阻断N-M接头ACh传递盐酸戊乙奎醚作用强度为筒箭毒碱的1/10、美加明的2倍、阿托品的100倍大鼠离体膈肌抗有机磷毒物抑制的强直收缩盐酸戊乙奎醚1～5μmol/L能恢复75～95%，阿托0.1～20μmol/L均无作用大鼠在体膈肌抗有机磷毒物抑制的强直收缩盐酸戊乙奎醚10mg/kgiv可部分恢复，15分钟再静注2次可完全恢复；阿托品在相同条件下无作用23结论：长托宁具有全面的中枢抗M和抗N作用，而阿托品只有中枢抗M作用，无明显抗N作用。二者外周抗胆碱作用的结果也表明阿托品只有抗M作用，无明显抗N作用。24长托宁与东莨菪碱对心率及体温影响的比较表1长托宁对心率.体温的影响(x±s)时间心率（次/分）室温（℃）室湿（%）皮温T1（℃）肛温T2（℃）用药前77.53±12.2024.03±1.1980.00±13.2432.83±0.8336.97±0.35用药后15min77.40±12.22*23.93±1.21*79.07±13.25*33.13±1.12*37.08±0.29*用药后30min79.00±10.74*23.93±1.21*79.73±12.90*33.05±1.34*37.05±0.29*用药后45min78.40±11.17*23.93±1.21*79.73±12.90*33.33±1.24*36.91±0.37*与用药前比较，*P＞0.0525表2东莨菪碱对心率.体温的影响（x±s)时间心率（次/分）室温（℃）室湿（%）皮温T1（℃）肛温T2（℃）用药前84.35±13.2324.95±1.2178.30±13.6233.25±1.7436.61±1.16用药后15min85.45±15.39#24.70±1.23*78.75±12.66*34.44±1.42#37.03±0.61#用药后30min89.05±14.14#24.40±1.17*77.70±13.52*34.42±1.96#37.33±0.70#用药后45min89.95±13.67#24.23±1.15*78.45±13.46*33.61±0.97*36.85±0.80*与用药前比较，*P＞0.05#P＜0.0526结果表明：长托宁组：心率、皮温、肛温变化不明显（P＞0.05）。东莨菪碱组：心率、皮温、肛温均升高（P＜0.05）。27长托宁对M2受体无明显影响，突触前膜M2受体未被阻断，保留了M2对乙酰胆碱的负反馈调节，有利于正常生理功能的维持。临床应用291．用于救治休克主要用于感染中毒性休克，在补充血容量的基础上应用较大剂量的长托宁解除小血管痉挛，扩张血管，降低外周阻力及改善微循环。同时，也发现该类药物有细胞保护作用，能提高细胞对缺血缺氧的耐受性，稳定溶酶体和线粒体等亚细胞结构，减少溶酶体酶的释放，抑制花生四烯酸代谢物的产生和休克因子的形成[10]，有利于抗休克治疗。302.解除内脏平滑肌痉挛长托宁能较好的解除内脏平滑肌痉挛，适用于各种内脏绞痛，对胃肠绞痛和膀胱刺激（尿频、尿急等）有较好疗效；对胆绞痛和肾绞痛亦有较好疗效。3．救治有机磷毒物（农药）中毒长托宁主要选择性作用于M1、M3受体，M1受体主要分布在中枢神经和神经节，M3受体主要分布于平滑肌和腺体。同时，由于该药对N1、N2受体也有一定作用。因此，选用长托宁救治有机磷毒物（农药）中毒时，能较好、较快和较全面地控制中枢神经、胃肠道、呼吸道和腺体分泌增多等一系列中毒症状；而不发生心跳加快（心脏主要分布M2受体）、瞳孔扩大和视力模糊等副作用（应用阿托品时常见）。32药物的用法与用量中毒程度首次用药剂量(mg/人)重复用药剂量（mg/人）长托宁氯磷定长托宁氯磷定轻度1～20～100010～500中度2～41000～15001～2500～1000重度4～61500～25002～31000～1500333．治疗消化系统有关疾病消化道中腺体和平滑肌有较多的M1、M3受体，M1受体在胃酸分泌中起重要作用。阻断M1受体后，可抑制胃酸分泌，由促胃液素介导组胺释放而致的胃酸分泌作用也被抑制。因此，长托宁能抑制胃酸分泌，解除胃及十二指肠平滑肌痉挛，改善粘膜微循环，促进溃疡面愈合。同时也适用于肠易激综合征（IBS)。344．治疗呼吸系统有关疾病肺的通气道主要分布M3受体，肺组织中分布M1和M3受体,动物实验证明长托宁可使呼吸流量增加，用于治疗呼吸道有关疾病，如急性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）、肺炎、肺水肿和支气管哮喘等，可取得较好疗效。35（1）用于成人呼吸窘迫综合征（ARDS）实验和临床实践都已证实，ARDS是急性肺微循环功能障碍的结果，而急性肺微循环功能障碍的始动因子是体内大量释放乙酰胆碱，引起迷走神经高度兴奋，其始动环节则是肺微血管（特别是流出道）的持续痉挛。长托宁能较好的对抗乙酰胆碱的作用，解除肺微血管痉挛，改善微循环。36（2）治疗肺水肿长托宁能解除小血管平滑肌痉挛，使小血管扩张，降低心脏前后负荷，降低肺毛细血管静水压，改善肺微循环。同时，减少呼吸道和肺的大量分泌，改善通气。375．用于治疗高血压上海医科大学的“中枢胆碱能机制在高血压心律失常与抗休克的作用”的研究，指出持续紧张所致高血压，刺激防御反应区所致室性期前收缩均与脑内胆碱能系统的激活有关，用药物阻断脑M受体可抑制之。因此，长托宁对紧张所致高血压将有较好疗效。抗胆碱药用于治疗高血压机制在下列环节上：①抑制大脑皮层，减轻对大脑刺激的反应；②调节自主神经，使交感神经恢复常态，减少肾上腺素及去甲肾上上腺素分泌；③解除血管平滑肌的痉挛，降低外周血管阻力；④活跃肾微循环，改善肾缺血状态，使肾素分泌减少。386．术前给药用于麻醉前给药，可减少全身麻醉时唾液与呼吸道的分泌，减少术后肺炎的发生率，预防因内脏牵拉反射刺激诱发迷走神经兴奋导致心率减慢、喉头痉挛等并发症。同时，术后拮抗新斯的明产生的副作用。39适应症适用于抗胆碱药物治疗的各种临床疾病。40用法用量肌肉注射推荐剂量成人1mg小儿0.01－0.02mg/kg41•规格：1ml:1mg•包装：6支/盒300支/箱•贮藏：密闭保存•有效期：五年•批准文号：国药准字H20020606•生产企业：GMP成都力思特制药股份有限公司•销售企业：GSP湖北拓朋医药有限公司42长托宁®（盐酸戊乙奎醚注射液）中国军事科学医学院研制成都力思特制药股份有限公司出品湖北拓朋医药有限公司总经销世界首创新型抗胆碱药谢谢大家