抗精神病药物治疗进展

1抗精神病药物治疗进展北京回龙观医院吉中孚2精神分裂症药物治疗•30年代•胰岛素休克疗法（Sakel,1933）•药物痉挛疗法（卡地阿唑）（Meduna,1935）3精神分裂症药物治疗•50年代•氯丙嗪治疗（Delay与Deniker,1952）开创精神分裂症药物治疗的新纪元•利血平治疗（Kline,1952）4精神分裂症药物治疗•60年代•吩噻嗪类药物（二甲胺类、哌嗪类、哌啶类）•硫杂蒽类药物•丁酰苯类药物•苯甲酰胺类药物•长效制剂5典型抗精神病药物－实践贡献•有效地控制急性症状，大约60－70％有效。•减少精神分裂症复发／恶化。•减少精神分裂症衰退•促进病人重返社会，缩短住院时间•院外维持治疗，实现社区康复，促进社区精神医学发展。•改变专科医院管理，为开放管理提供方便。•改变社会对精神分裂症的态度。6典型抗精神病药物－理论贡献•精神分裂症发病机制的生物胺学说•中枢神经递质的研究•精神药理学的创立与发展7典型抗精神病药物－局限性•对症治疗•有30－40％病人疗效不佳•对阴性、认知、情感症状效果差•副反应多、少数严重致命•应用不方便•依从性差8经典抗精神病药的局限性及其后果迟发性对阴性症状运动障碍，EPS无效依从性差社会心理／职业干预收效不大急性精神病性发作无法在社交及职业活动中有效发挥功能再次入院9多受体时代(第二代、非典型、新型)Multi-ActingReceptorTargetedAgents(MARTAs)多受体作用：奥氮平Olanzapine(MARTs)氯氮平Clozapine奎硫平Quetiapine泽旦平Zotepine5-HT-DA拮抗：利培酮Risperidone(SDAs)齐哌西酮Ziprasidone舍廷多Sertindole选择性D2/D3拮抗：阿未舒必利Amisulpride10多受体时代(MARTAs)•提高疗效，作用谱广•安全性高，副反应少•有助于病人康复，回归社会•有助于提高病人生活质量•适于长期应用，巩固疗效，预防复发•提高病人依从性•符合卫生经济学原则11多受体时代(MARTAs)用于急性期治疗•控制阳性与阴性症状•改善认知功能•减少复发/住院•减少自杀/抑郁症状•减少锥体外系副反应•提高生活质量/功能发挥12抗精神病药受体阻滞作用与临床效应（一）受体治疗作用副作用D1抑制TD－D2抗阳性症状、止吐EPS、泌乳D4抗阳性症状－1镇静低血压、性障碍2抗抑郁性功能障碍13抗精神病药受体阻滞作用与效应（二）受体治疗作用副作用5HT1a抗抑郁抗焦虑－5HT1b镇静抗躁狂－5HT2抗阴性症状抗ＥＰＳ体重增加（５ＨＴ２ｃ）5HT3改善认知抑制呕吐－H1镇静抗焦虑过度镇静体重增加M1抗ＥＰＳ植物神经系统症状14多巴胺假说•原发性前额叶DA功能降低——引起阴性症状•继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进——引起阳性症状•阻断DA的药物对精神分裂症有治疗作用，典型抗精神病药主要阻断DA•典型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效15多巴胺通路16多巴胺通路与典型抗精神病药•黑质纹状体通路——EPS•中脑边缘通路——抗精神病作用•中脑皮质通路——复杂的作用（阴性症状）•结节漏斗通路——催乳素分泌17多巴胺通路18药理作用195-HT2A受体•5-HT2A受体是非经典抗精神病药和抗抑郁药作用位点–阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关–阻滞5-HT2A可以减少EPS–致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合–阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑20DA和5-HT假说之间的联系•5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善阴性症状•5-HT2A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢复•5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加减少EPS•5-HT2A/D2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的标志•SDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT2A来增加DA释放21阳性症状临床表现幻觉、妄想、言语紊乱、紧张症神经生化机制中脑－边缘通路D2受体功能亢进22阳性症状典型与非典型药物•有效率50％～70％•无确切的证据说明：非典型药物的效果优于典型药物•氯氮平：对阳性症状作用强大，可能与D4阻带有关刘铁榜，200023阴性症状临床表现•情感淡漠、言语贫乏、意志缺乏、社交退缩神经生化机制•中脑－皮质通路D1受体功能低下•中枢5－HT功能不足•中枢兴奋性氨基酸功能不足•神经肽功能低下•前额叶活性相对低下24阴性症状－－典型药物药理作用•对中枢5－HT影甚微•主要作用－抑制中脑－皮质通路DA活动临床效应•对阴性症状缺乏疗效•可致继发性阴性证状25阴性症状－－非典型药物药理作用•增加突触间隙5－HT浓度，改善5－HT功能•减轻对DA系统的抑制，改善中脑－皮质系统DA功能临床效应•改善阴性症状•不引起继发性阴性症状26认知功能障碍•轻度损害感知功能、延迟性记忆、比较命名。•中度损害延迟性记忆、瞬时记忆广度、工作记忆、注意力分散、视觉运动技巧。•严重损害连续学习、运动速度、言语流利、觉醒度、执行功能。影响生活质量的认知功能损害主要是记忆、注意和执行功能损害。Harvey,199727认知功能障碍－－药物作用•典型抗精神病药物拮抗中脑－边缘通路D2受体，使注意正常化，改善认知。阻断黑质－纹状体通路D2受体，抑制运动功能，损害认知。Keefe,199928认知功能障碍－－药物作用•非典型抗精神病药物阻断中脑－边缘通路D2受体，改善注意力。阻断中脑－皮质通路5－HT2A受体，增进前额皮质D1受体功能。阻断黑质－纹状体通路5－HT2A受体，增进纹状体的D2受体功能。可改善选择性注意、操作性记忆和运动功能。Lieberman,199929情感症状典型药物抗抑郁或预防自杀作用有限某些药物甚至诱发抑郁自杀率9％～13％非典型药物有证据表明：氯氮平、奥氮平、利培酮具有心境稳定作用，可能降低精神分裂症病人抑郁或自杀的发生率。Meltzer,200030安全性－锥体外系反应EPS典型药物EPS常见较重30％非典型药物EPS与安慰相似10％严重程度重度－氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪中度－氯丙嗪、奋乃静轻度－利培酮、舒必利、甲硫达嗪几无－氯氮平、再普乐31安全性－锥体外系反应TD典型药行TD发生率5%非典型药物TD发生纺1%再普乐n=89420mg/日247天TD1％氟哌啶醇n=26120mg/日203天TD5％两组差异具有显著性Casey,199732安全性－－过度镇静重度－氯氮平中度－氯丙嗪、甲硫达嗪轻度－再普乐几无－利培酮、奋乃静、舒必利、氟哌啶醇过度镇静可导致社交退缩刘铁榜，200033安全性－抗胆碱能作用典型与非典型药物重度氯氮平中度氯丙嗪、甲硫达嗪轻度再普乐、奎硫平几无利培酮、舒必利、奋乃静、氟哌啶醇刘铁榜，200034安全性－－癫病发作典型与非典型药物•氯氮平300mg/日1％300～600mg/日2.7%600mg/日4.4%•再普乐、利培酮、舍廷多与安慰剂相似Casey,199735安全性－－低血压典型与非典型药物氯氮平、氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登最易发生系α1受体阻滞作用Casey,199736安全性－－高催乳素血症重度舒必利中度利培酮、氯丙嗪轻度氟哌啶醇、奋乃静几无氯氮平、再普乐漏斗结节系统D2受体阻滞37安全性－－高催乳素症－性功能障碍性欲减退、勃起障碍、性高潮障碍、阳痿。－生殖功能障碍不排卵、月经紊乱、生育能力低下、雌激素减少、睾酮减少。－性腺功能减退骨骼矿物质丢失、心血管内皮损害、行为功能障碍、抑郁、记忆障碍、精神症状。－乳腺改变泌乳、乳腺肿大、催乳素敏感的发育不良。38多巴胺受体部分激动剂的药理学特征39多巴胺受体部分激动剂的代表药物阿立哌唑（aripiprazole）对D2和5-HT1A受体部分激动效应的证据，来自于离体受体研究和动物模型研究。Semab[1]等动物模型研究显示了阿立哌唑在利血平诱导的多巴胺功能低下和安非他明导致的多巴胺功能亢进，两种动物模型中分别能起激动和拮抗作用，可使纹状体多巴胺含量增高或降低。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有功能性拮抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌唑显示出对D2自受体的激动作用。40阿立哌唑显著的抗精神病作用是出自它的药物学特性。目前研究表明，阿立哌唑的作用机制不同于经典和非经典抗精神病药，它具有D2和5-HT1A受体双重部分激动作用，其作用特点，存在完全激动剂时，与受体结合削弱完全激动剂引起的效应，产生功能性拮抗作用；在缺乏完全激动剂时，部分激动剂与受体结合，产生功能性激动剂的作用。41在D2受体，D2受体部分激动剂对中脑边缘通路，可产生功能性拮抗作用，能有效的改善因D2过度活动引起的阳性症状；对中脑皮层通路，可产生功能性激动作用，可改善因D2功能低下所引起的阴性症状、认知缺陷；对黑质纹状体通路，部分激动剂不像拮抗剂一样，完全阻断黑质纹状体通路，很少引起EPS；对结节漏斗通路，因其不是完全阻断结节漏斗通路多巴胺的活动，很少引起催乳素水平升高。42在5-HT受体，对5-HT1A受体的激动和拮抗研究提示，部分激动剂可以同时激活突触前受体和阻断突触后受体。激活突触后受体可以引起遗忘、焦虑和睡眠障碍。而对这些受体的完全拮抗作用，可以减弱由于突触前受体激活产生的认知和情绪改善，即产生抗焦虑、抗激越和抗抑郁效果[2]。43药物对锥体外系的影响，Nordstrom[4]研究证实，经典抗精神病药在纹状体D2受体占有率在60%～80%之间时治疗有效，EPS发生时的占有率在80%左右。Yokoi[5]等应用正电子发射断层照相术（PET）对15名健康男性进行研究，阿立哌唑的剂量为2mg·d-1，纹状体D2受体占有率在70%～80%之间，当剂量增加到30mg·d-1时，壳核的受体占有率达到95%。即使高结合率时，也未见受试者有EPS发生，提示阿立哌唑具有独特的药理学特征。对催乳素水平的影响，Hirose[6]等在动物实验结果表明，阿立哌唑能抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素水平升高。因此，巴胺部分激动剂很少引起高催乳素血症。44多巴胺受体部分激动剂临床应用研究45阿立哌唑作为第一个D2部分激动剂已在全球进行Ⅲ期临床试验，提示对精神分裂症阳性症状、阴性症状、认知缺陷均有效[8]。Potkin[9]等对404例急性恶化精神分裂症和分裂情感障碍，采用多中心、双盲对照研究，随机分为阿立哌唑20mg·d-1组101例，30mg·d-1组101例，利培酮6mg·d-1组99例，安慰剂103例。以PANSS、CGI评价疗效。结果显示，阿立哌唑20mg组、30mg组、利培酮6mg组治疗1周，PANSS总分和阳性症状评分疗效均优于安慰剂。阿立哌唑组治疗第2周，阴性症状评分优于安慰剂。治疗结束时，药物治疗组PANSS总分和CGI均明显优于安慰剂。46Pigott[11]等观察阿立哌唑对慢性精神分裂症预防复发作用。采用多中心、随机、双盲对照研究，共收集310例慢性精神分裂症稳定期病人，分为阿立哌唑维持剂量15mg·d-1组和安慰剂对照组，随访26周结果阿立哌唑组复发率为36%，而安慰剂组为56%，两组间具有显著性差异。47安全性和耐受性是多巴胺受体部分激动剂的突出优势。Potkin[9]报告404例应用阿立哌唑、利培酮和安慰剂对照研究，评定EPS应用Simpson-Angus评定量表和Bernes静坐不能量表，结果阿立哌唑20mg·d-1组，30mg·d-1组、利培酮6mg·d-1与安慰剂之间无显著性差异。异常不自主运动量表评定利培酮发生率高于阿立哌唑和安慰剂组，两组间有显著性差异。三组药物组对体重增加的影响较小，平均在0.8kg～1.5kg之间。测定血清催乳素各种剂量的阿立哌唑与安慰剂相比无显著性差异。而利培酮6mg·d-1组47.9ng/ml与安慰剂组0.1ng/ml有显著性差异。心电图QTc各组均未发生有临床意义的改变。阿立哌唑治疗不良反应为头痛、恶心、呕吐、失眠或困倦，发生在治疗的第1周，一般不超过一周。48抗精神病药的副反应＊项目典型的抗精神